赴美就醫 肝細胞癌的靶向治療及開發需求

肝細胞癌是世界上常見的惡性腫瘤，肝細胞癌在男性和女性所患癌癥中，分別排名第五位和第八位。在亞洲一半以上的癌癥病例都是肝細胞癌。在亞洲，HBV持續感染患者占總人口的8%以上。

赴美就醫服務機構愛諾美康介紹，由于對肝細胞高發地區成功實施大范圍疫苗接種策略，例如臺灣，使得HBV慢性感染和HBV相關的肝細胞癌的發生率大大降低。然而，世界上還存在3.5億HBV慢性感染患者，其晚期并發癥仍然會造成幾乎每年1百萬人死亡。對于肝細胞癌除了抗病毒藥物，開發靶向治療和化學預防的理想藥物，具有非常高的需求。

HBV介導的腫瘤，主要是由于病毒與宿主免疫系統的長期作用而形成的。對于HBV慢性攜帶者，HBV持續感染導致T細胞反應缺陷，或免疫耐受而導致獲得性免疫反應減弱，因此不能完全清除宿主體內的HBV病毒。盡管不能完全清除HBV病毒，免疫介導的損傷和肝組織的持續再生大大加快了肝硬化和肝細胞癌的發生。另外，病毒基因的插入性突變，和癌蛋白如HBx和突變的大表面蛋白Pre-S的表達等，也會在腫瘤的晚期階段發揮作用。因此，病毒與宿主因子的協同作用可能激活了致瘤途徑，終導致肝細胞轉移。

愛諾美康介紹，HBV是一個小DNA病毒，HBV基因組部分為雙鏈環狀，基因組由4個開放閱讀框組成，編碼病毒包膜/表面蛋白、核衣殼、具有反轉錄活性的聚合酶和X蛋白。病毒表面蛋白基因含有2個內部起始密碼子（pre-S2和SATG)，從而將其分為3個連續的編碼區域。這3個基因共同編碼乙肝病毒的外膜大蛋白LHBs。

LHBs是病毒組裝、病毒具有感染性的必備條件。在HBV編碼的蛋白中，X蛋白（HBx)和pre-S區域缺失的LHB蛋白，現在被認為是病毒癌蛋白和腫瘤促進劑。X蛋白（HBx)和pre-S區域突變體通過干擾細胞信號通路，和基因轉錄影響細胞周期、細胞生長和凋亡。轉基因小鼠的肝病晚期和肝癌實驗研究，進一步支持這兩種蛋白的促進肝癌發展的作用。

HBx蛋白由154個氨基酸構成，分子質量為17kDa。體外實驗和轉基因小鼠實驗表明，多功能特征的HBx，能夠直接導致肝癌的發生或者至少是肝癌發生的輔助因子。HBx本身就是一個具有潛力的反式激活因子，其能激活多種病毒和細胞的啟動子和原癌基因。HBx還能激活細胞核內的轉錄因子如NF-kB、API和CREB、HepG2細胞表達的HBx能夠通過激活SAPK-JAK通路來抑制Fas配體介導的凋亡。

赴美就醫服務機構愛諾美康介紹，HBx也直接結合P53而抑制P53介導的基因轉錄。盡管在細胞培養的體外模型中HBx能夠干擾大量的信號通路，然而關于它造成的臨床與病理學相關性仍然存在爭議。因為沒有應用于免疫組化的HBx抗體，檢測肝臟中的HBx仍然是個挑戰。因此，HBx在HBV介導的肝癌中的作用還有待闡明。

除THBx蛋白和pre-S2區域缺失的LHBs也與肝細胞癌有關，提示pre-S突變體在肝細胞癌發生過程中起了一定作用。血清中pre-S區域缺失蛋白，被認為是預測肝病晚期或肝癌的標志物。pre-S突變蛋白聚集在肝細胞內質網，造成肝細胞呈毛玻璃樣GGHs。GGHs存在兩種類型：含有pre-Sl突變的單一分布的I型GGHs和含有pre-S2突變的克隆增殖的II型GGHsW8。II型GGHs出現在病毒復制的后期，并且總是成簇存在，D型GGHs與肝癌和肝硬化有關。