合成嵌合肽可引發癌癥免疫治療的抗腫瘤活性

中山大學藥學院高延峰教授團隊設計并合成了Pal-DMPOP，一種能同時阻斷CD47/SIRPα和PD-1/PD-L1的嵌合肽。這種雙特異性肽通過增強巨噬細胞吞噬作用和激活CD8+ T細胞引發協同抗腫瘤活性。這些發現發表在《科學·中國生命科學》雜志上。

雖然免疫檢查點抑制已被證明能有效激活各種腫瘤類型的抗腫瘤免疫，但只有一小部分患者能受益于PD-1/PD-L1阻斷。腫瘤細胞上表達的CD47通過與巨噬細胞上的SIRPα相互作用保護它們免于吞噬，而PD-L1抑制T細胞介導的腫瘤殺傷。此外，據報道，巨噬細胞也可以表達PD-1，通過與腫瘤細胞上的PD-L1相互作用來介導“不要吃我”信號。與抗體相比，多肽具有更好的腫瘤穿透能力，且易于合成。因此，設計雙重靶向阻斷PD-1/PD-L1和CD47/SIRPα的肽可以提高癌癥免疫治療的效果。

Pal-DMPOP (1 mg/kg，腹膜內，每日)顯著抑制腫瘤生長(A)，對體重無影響(B)，增強腫瘤組織中CD8+ T細胞浸潤(C)及其IFN-γ分泌(D)。腫瘤組織內巨噬細胞(CD45+CD11b+F480+) (E)的浸潤和M1/M2比值(F)升高。

在這篇文章中，作者設計了一個嵌合肽Pal-DMPOP。它由PD-1/PD-L1的D肽抑制劑(OPBP-1)和CD47/SIRPα的優化肽抑制劑(Pep-20)的最小片段組成。此外，棕櫚酸尾部在其N-末端被修飾以提高其抗酶能力和體內半衰期。研究團隊在體外驗證了Pal-DMPOP可以提高巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用，也可以恢復CD8+T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。已經在MC38和CT26小鼠模型中確定了體內腫瘤免疫治療的效果。Pal-DMPOP給藥組腫瘤體積較對照組明顯縮小，且Pal-DMPOP對荷瘤小鼠無明顯毒性作用。