合成嵌合肽可引發(fā)癌癥免疫治療的抗腫瘤活性

中山大學(xué)藥學(xué)院高延峰教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并合成了Pal-DMPOP，一種能同時(shí)阻斷CD47/SIRPα和PD-1/PD-L1的嵌合肽。這種雙特異性肽通過(guò)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬作用和激活CD8+ T細(xì)胞引發(fā)協(xié)同抗腫瘤活性。這些發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《科學(xué)·中國(guó)生命科學(xué)》雜志上。

雖然免疫檢查點(diǎn)抑制已被證明能有效激活各種腫瘤類(lèi)型的抗腫瘤免疫，但只有一小部分患者能受益于PD-1/PD-L1阻斷。腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的CD47通過(guò)與巨噬細(xì)胞上的SIRPα相互作用保護(hù)它們免于吞噬，而PD-L1抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷。此外，據(jù)報(bào)道，巨噬細(xì)胞也可以表達(dá)PD-1，通過(guò)與腫瘤細(xì)胞上的PD-L1相互作用來(lái)介導(dǎo)“不要吃我”信號(hào)。與抗體相比，多肽具有更好的腫瘤穿透能力，且易于合成。因此，設(shè)計(jì)雙重靶向阻斷PD-1/PD-L1和CD47/SIRPα的肽可以提高癌癥免疫治療的效果。

Pal-DMPOP (1 mg/kg，腹膜內(nèi)，每日)顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)(A)，對(duì)體重?zé)o影響(B)，增強(qiáng)腫瘤組織中CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)(C)及其IFN-γ分泌(D)。腫瘤組織內(nèi)巨噬細(xì)胞(CD45+CD11b+F480+) (E)的浸潤(rùn)和M1/M2比值(F)升高。

在這篇文章中，作者設(shè)計(jì)了一個(gè)嵌合肽Pal-DMPOP。它由PD-1/PD-L1的D肽抑制劑(OPBP-1)和CD47/SIRPα的優(yōu)化肽抑制劑(Pep-20)的最小片段組成。此外，棕櫚酸尾部在其N(xiāo)-末端被修飾以提高其抗酶能力和體內(nèi)半衰期。研究團(tuán)隊(duì)在體外驗(yàn)證了Pal-DMPOP可以提高巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬作用，也可以恢復(fù)CD8+T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。已經(jīng)在MC38和CT26小鼠模型中確定了體內(nèi)腫瘤免疫治療的效果。Pal-DMPOP給藥組腫瘤體積較對(duì)照組明顯縮小，且Pal-DMPOP對(duì)荷瘤小鼠無(wú)明顯毒性作用。