乳腺癌內分泌耐藥后，Zotatifin疾病控制率仍可達70%

FDA 已授予Zotatifin、氟維司群和 abemaciclib 組合快速通道指定，作為雌激素受體 (ER) 陽性 (HR+)/HER2 陰性 (HER2–) 晚期轉移性乳腺癌患者的二線或三線治療或經內分泌治療和 CDK 4/6 抑制劑治療后疾病進展的患者。
Zotatifin 是一種有效的序列選擇性 RNA 解旋酶 eIF4A 小分子抑制劑，該藥物的作用是抑制癌癥驅動蛋白的表達，包括細胞周期蛋白 D 和 E、CDK 2、4 和 6，以及選擇 RTK 和KRAS。

在針對 ER 陽性/HER2 陰性乳腺癌的 1/2 期劑量遞增和劑量擴展研究中，專家正在評估Zotatifin組合的安全性、藥代動力學 (PK)、藥效學和抗腫瘤活性。該研究納入了多個隊列，其中包括在 2023 年美國臨床腫瘤學會 (ASCO) 年會上提出的隊列，該隊列入組了 38 名患有轉移性或局部復發性 ER 陽性 + 乳腺癌的患者。

根據該研究中的其他隊列，21 天周期的第 1 天和第 8 天的 0.07 mg/kg 被確定為推薦的 2 期劑量 (RP2D)。這是大多數實體瘤患者接受的劑量。在雙組隊列中，完成了額外的劑量遞增，靜脈注射Zotatifin，每 2 周 0.10 mg/kg (n = 3)、每周 0.07 mg/kg (n = 2) 和每 2 周 0.14 mg/kg (n = 2)。Abemaciclib 和氟維司群按照 FDA 批準的劑量給藥。三聯體組合的確認客觀緩解率 (ORR) 為 21%，其中包括 4 例部分緩解 (PR) 和 1 例未經確認的 PR。對于Zotatifin和氟維司群的雙藥 (n = 17)，確認的 ORR 為 5.9%，其中 1 例 PR。

在三聯組和雙聯組中，分別有 47% 和 35% 的患者病情穩定。雙聯藥物的疾病控制率為 41%，而三聯藥物的疾病控制率為 74%。在雙聯用藥患者中，1 例 PR 出現在一名先前接受過 2 種 CDK4/6 抑制劑、氟維司群和化療治療且ESR1和CCND1擴增發生改變的患者中。在先前接受過多種 CDK4/6 抑制劑治療的三聯組患者中觀察到緩解，其中包括 1 名先前暴露于 abemaciclib 的患者。在PIK3CA和ESR1突變的患者中觀察到了緩解。三聯藥常見的任何級別的治療中出現的不良事件 (TEAE) 包括腹瀉 (80%)、惡心 (75%)、嘔吐 (55%)、疲勞 (55%)、味覺障礙 (40%) ）、口干（35%）、腹痛（30%）、貧血（30%）、呼吸困難（30%）和周圍神經病變（30%）。3 級或更高級別的 TEAE 很少見，常見的是腹瀉 (15%) 和貧血 (10%)。

基于這些安全性和耐受性結果，雙聯組恢復劑量遞增，三聯組中期數據的進一步更新將在 2023 年圣安東尼奧乳腺癌研討會上公布。FDA 的快速通道指定，這是Zotatifin開發的一個有意義的里程碑，反映了Zotatifin與氟維司群和 abemaciclib 聯合使用以解決 ER+/HER2- 乳腺癌未得到滿足的需求的潛力。