乳腺癌內(nèi)分泌耐藥后，Zotatifin疾病控制率仍可達(dá)70%

FDA 已授予Zotatifin、氟維司群和 abemaciclib 組合快速通道指定，作為雌激素受體 (ER) 陽性 (HR+)/HER2 陰性 (HER2–) 晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的二線或三線治療或經(jīng)內(nèi)分泌治療和 CDK 4/6 抑制劑治療后疾病進(jìn)展的患者。
Zotatifin 是一種有效的序列選擇性 RNA 解旋酶 eIF4A 小分子抑制劑，該藥物的作用是抑制癌癥驅(qū)動蛋白的表達(dá)，包括細(xì)胞周期蛋白 D 和 E、CDK 2、4 和 6，以及選擇 RTK 和KRAS。

在針對 ER 陽性/HER2 陰性乳腺癌的 1/2 期劑量遞增和劑量擴(kuò)展研究中，專家正在評估Zotatifin組合的安全性、藥代動力學(xué) (PK)、藥效學(xué)和抗腫瘤活性。該研究納入了多個隊(duì)列，其中包括在 2023 年美國臨床腫瘤學(xué)會 (ASCO) 年會上提出的隊(duì)列，該隊(duì)列入組了 38 名患有轉(zhuǎn)移性或局部復(fù)發(fā)性 ER 陽性 + 乳腺癌的患者。

根據(jù)該研究中的其他隊(duì)列，21 天周期的第 1 天和第 8 天的 0.07 mg/kg 被確定為推薦的 2 期劑量 (RP2D)。這是大多數(shù)實(shí)體瘤患者接受的劑量。在雙組隊(duì)列中，完成了額外的劑量遞增，靜脈注射Zotatifin，每 2 周 0.10 mg/kg (n = 3)、每周 0.07 mg/kg (n = 2) 和每 2 周 0.14 mg/kg (n = 2)。Abemaciclib 和氟維司群按照 FDA 批準(zhǔn)的劑量給藥。三聯(lián)體組合的確認(rèn)客觀緩解率 (ORR) 為 21%，其中包括 4 例部分緩解 (PR) 和 1 例未經(jīng)確認(rèn)的 PR。對于Zotatifin和氟維司群的雙藥 (n = 17)，確認(rèn)的 ORR 為 5.9%，其中 1 例 PR。

在三聯(lián)組和雙聯(lián)組中，分別有 47% 和 35% 的患者病情穩(wěn)定。雙聯(lián)藥物的疾病控制率為 41%，而三聯(lián)藥物的疾病控制率為 74%。在雙聯(lián)用藥患者中，1 例 PR 出現(xiàn)在一名先前接受過 2 種 CDK4/6 抑制劑、氟維司群和化療治療且ESR1和CCND1擴(kuò)增發(fā)生改變的患者中。在先前接受過多種 CDK4/6 抑制劑治療的三聯(lián)組患者中觀察到緩解，其中包括 1 名先前暴露于 abemaciclib 的患者。在PIK3CA和ESR1突變的患者中觀察到了緩解。三聯(lián)藥常見的任何級別的治療中出現(xiàn)的不良事件 (TEAE) 包括腹瀉 (80%)、惡心 (75%)、嘔吐 (55%)、疲勞 (55%)、味覺障礙 (40%) ）、口干（35%）、腹痛（30%）、貧血（30%）、呼吸困難（30%）和周圍神經(jīng)病變（30%）。3 級或更高級別的 TEAE 很少見，常見的是腹瀉 (15%) 和貧血 (10%)。

基于這些安全性和耐受性結(jié)果，雙聯(lián)組恢復(fù)劑量遞增，三聯(lián)組中期數(shù)據(jù)的進(jìn)一步更新將在 2023 年圣安東尼奧乳腺癌研討會上公布。FDA 的快速通道指定，這是Zotatifin開發(fā)的一個有意義的里程碑，反映了Zotatifin與氟維司群和 abemaciclib 聯(lián)合使用以解決 ER+/HER2- 乳腺癌未得到滿足的需求的潛力。