膠質(zhì)母細(xì)胞瘤：EGFR四代靶向藥，顯示有效

攜帶獲得性EGFR突變（例如 C797S 和EGFR內(nèi)在突變）的非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 患者代表了需要額外靶向治療的人群。此外，由于尚無 FDA 批準(zhǔn)的針對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 (GBM) 的靶向療法，其特點是EGFR存在細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域改變，研究人員希望腦滲透性、不可逆 EGFR 抑制劑 BDTX-1535能夠針對EGFR突變并滿足NSCLC和GBM中未滿足的需求。

“這些第四代抑制劑的整體想法是針對更新的突變。我們需要獲得針對 C797S 并具有中樞神經(jīng)系統(tǒng) [CNS] 滲透性的藥物。BDTX-1535 針對不常見的突變以及 C797S 突變，并且它在 C797S 存在的情況下特異性結(jié)合（而奧希替尼無法做到這一點），是一種新型第四代酪氨酸激酶抑制劑 [TKI]，并且具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性。

C797S是NSCLC中常見的三級EGFR突變，占二線奧希替尼耐藥病例的10%至26%，占一線奧希替尼耐藥病例的7%。一項 1 期研究 (NCT05256290) 目前正在劑量遞增隊列完成后將 NSCLC 或 GBM 患者納入劑量擴(kuò)展隊列。NSCLC 組患者的早期療效數(shù)據(jù)以及 NSCLC 和 GBM 隊列的安全性數(shù)據(jù)均已公布。

所有參加劑量擴(kuò)展隊列的患者均年滿 18 歲，劑量擴(kuò)展部分包括 BDTX-1535 單藥治療患者隊列，其中包括晚期/轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者，以及在一線環(huán)境中使用第三代 EGFR 抑制劑治療后出現(xiàn)獲得性EGFR耐藥突變（例如 C797S）的患者；使用 EGFR 抑制劑進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)治療后發(fā)生的具有內(nèi)在EGFR耐藥突變（例如 L858R）的晚期/轉(zhuǎn)移性 NSCLC；或復(fù)發(fā)性 GBM，并確認(rèn)EGFR改變，有或沒有擴(kuò)增。

研究的劑量遞增部分包括每日口服 BDTX-1535 劑量，劑量為 15、25、50、100、200 和 400 mg。21天為一個周期。納入劑量遞增階段的患者 (n = 54) 患有復(fù)發(fā)性 GBM 并伴有EGFR改變 (n = 27) 或晚期/轉(zhuǎn)移性 NSCLC (n = 27)；NSCLC 患者在既往 EGFR TKI 治療后出現(xiàn)獲得性耐藥 C797S EGFR突變或內(nèi)在驅(qū)動EGFR突變。該研究不包括具有已知耐藥機(jī)制（例如外顯子 20 插入）的患者。GBM 組患者的中位年齡為 58.7 歲（范圍為 41-85 歲）；接受過中位數(shù) 2 種既往治療（范圍，1-4）；既往接受過替莫唑胺（100%）、抗血管生成或檢查點抑制劑治療（41%）和化療（26%）。在 NSCLC 組中，患者的中位年齡為 64 歲（范圍為 46-81 歲），患者之前接受過中位數(shù) 2 種（范圍，1-9）種治療，包括 EGFR 靶向的 TKI (100%)、化療 (70%)、抗血管生成或檢查點抑制劑 (41%) 和 HER3 抗體 -藥物結(jié)合物（7%）。

2023 年 10 月 公布的初步劑量遞增結(jié)果表明，BDTX-1535 的耐受性良好，最高劑量為每日 300 mg，劑量根據(jù)藥物暴露量進(jìn)行調(diào)整。此外，經(jīng)過大量既往治療的患有非小細(xì)胞肺癌、內(nèi)在驅(qū)動突變和獲得性 C797S 突變的患者，根據(jù) RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)了經(jīng)證實的影像學(xué)反應(yīng)。在 NSCLC 和符合EGFR突變的患者 (n = 21) 中，7 名患者仍在接受治療。在可評估療效的患者 (n = 15) 中，5 例出現(xiàn)部分緩解，9 例疾病穩(wěn)定，1 例疾病進(jìn)展，研究人員指出，其中包括 2 名接受 100 mg 以下起始劑量治療的患者（均達(dá)到疾病穩(wěn)定） 。

研究中納入的 NSCLC 患者代表了奧希替尼一線治療后發(fā)生的真正復(fù)雜的EGFR突變情況；7 名患者具有內(nèi)在驅(qū)動突變，5 名患者具有內(nèi)在驅(qū)動突變和經(jīng)典驅(qū)動突變，12 名患者具有經(jīng)典驅(qū)動突變和 C797S 獲得性耐藥突變，3 名患者具有所有 3 種類型的突變。此外，第二個擴(kuò)展隊列正在招募新診斷的攜帶EGFR突變的 GBM、術(shù)后切除和放射治療的患者，并接受替莫唑胺聯(lián)合治療，以接受 BDTX-1535 和替莫唑胺的聯(lián)合治療。目前，還沒有有效的第四代藥物。目前可用的是amivantamab-vmjw [Rybrevant]、patritumab deruxtecan [HER3-DXd]，但對于發(fā)生這些 C797S 突變的患者來說，這是一個巨大的未滿足需求領(lǐng)域。