用于治療惡性血液病的有效且高選擇性的抑制劑

為了逃避細(xì)胞周期控制，惡性細(xì)胞依賴(lài)于選擇蛋白的快速表達(dá)來(lái)減輕由癌癥治療和未受抑制的過(guò)度增殖引起的損傷所導(dǎo)致的促凋亡信號(hào)。細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶9 (CDK9)依賴(lài)性信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)下游癌基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，特別是在過(guò)度增殖的“癌基因成癮”癌癥中，如人類(lèi)血液惡性腫瘤(HHMs)。

在Oncotarget上發(fā)表的題為“GFH009抗腫瘤作用的藥效學(xué)和機(jī)制基礎(chǔ)，一種用于治療血液惡性腫瘤的有效和高選擇性CDK9抑制劑”的新研究中，來(lái)自GenFleet Therapeutics Inc .和Sellas Life Sciences Group的研究人員旨在總結(jié)GFH009作用機(jī)制(MOA)的現(xiàn)有知識(shí)，并解釋其強(qiáng)大的抗癌活性。

研究人員表示:“了解GFH009的MOA有助于更優(yōu)化的臨床開(kāi)發(fā)路徑，因?yàn)樗赡軐?duì)血液惡性腫瘤患者有意義的益處。”

GFH009是一種有效的高選擇性CDK9小分子抑制劑，在各種HHM衍生的細(xì)胞系中表現(xiàn)出抗增殖活性，在所測(cè)試的7/10個(gè)細(xì)胞系中，在IC50值低于0.2微米時(shí)誘導(dǎo)凋亡。與對(duì)照組相比，GFH009在所有劑量下均抑制腫瘤生長(zhǎng)，并以劑量依賴(lài)性方式誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。每周兩次注射10 mg/kg的GFH009馬來(lái)酸鹽顯著延長(zhǎng)了攜帶MV-4-11異種移植物的嚙齒動(dòng)物的存活，同時(shí)它們的體重保持穩(wěn)定。

在體外和體內(nèi)藥物暴露后，MCL-1和c-MYC蛋白表達(dá)明顯減少。通過(guò)快速的“開(kāi)-關(guān)”CDK9抑制，GFH009對(duì)關(guān)鍵細(xì)胞存活信號(hào)的動(dòng)態(tài)剝奪所觸發(fā)的HHM臨床前模型發(fā)揮促凋亡作用。“我們的結(jié)果從機(jī)理上確定了CDK9在各種hhm中是一個(gè)可靶向的弱點(diǎn)，加上以前顯示的GFH009相對(duì)于其他CDK9抑制劑的優(yōu)異的k組選擇性，強(qiáng)烈支持了目前正在進(jìn)行的該藥物在急性髓細(xì)胞白血病和其他hhm中的臨床研究的基本原理，”研究人員聲稱(chēng)。