用于治療惡性血液病的有效且高選擇性的抑制劑

為了逃避細胞周期控制，惡性細胞依賴于選擇蛋白的快速表達來減輕由癌癥治療和未受抑制的過度增殖引起的損傷所導(dǎo)致的促凋亡信號。細胞周期蛋白依賴性激酶9 (CDK9)依賴性信號傳導(dǎo)誘導(dǎo)下游癌基因的轉(zhuǎn)錄，促進腫瘤生長，特別是在過度增殖的“癌基因成癮”癌癥中，如人類血液惡性腫瘤(HHMs)。

在Oncotarget上發(fā)表的題為“GFH009抗腫瘤作用的藥效學(xué)和機制基礎(chǔ)，一種用于治療血液惡性腫瘤的有效和高選擇性CDK9抑制劑”的新研究中，來自GenFleet Therapeutics Inc .和Sellas Life Sciences Group的研究人員旨在總結(jié)GFH009作用機制(MOA)的現(xiàn)有知識，并解釋其強大的抗癌活性。

研究人員表示:“了解GFH009的MOA有助于更優(yōu)化的臨床開發(fā)路徑，因為它可能對血液惡性腫瘤患者有意義的益處。”

GFH009是一種有效的高選擇性CDK9小分子抑制劑，在各種HHM衍生的細胞系中表現(xiàn)出抗增殖活性，在所測試的7/10個細胞系中，在IC50值低于0.2微米時誘導(dǎo)凋亡。與對照組相比，GFH009在所有劑量下均抑制腫瘤生長，并以劑量依賴性方式誘導(dǎo)細胞凋亡。每周兩次注射10 mg/kg的GFH009馬來酸鹽顯著延長了攜帶MV-4-11異種移植物的嚙齒動物的存活，同時它們的體重保持穩(wěn)定。

在體外和體內(nèi)藥物暴露后，MCL-1和c-MYC蛋白表達明顯減少。通過快速的“開-關(guān)”CDK9抑制，GFH009對關(guān)鍵細胞存活信號的動態(tài)剝奪所觸發(fā)的HHM臨床前模型發(fā)揮促凋亡作用。“我們的結(jié)果從機理上確定了CDK9在各種hhm中是一個可靶向的弱點，加上以前顯示的GFH009相對于其他CDK9抑制劑的優(yōu)異的k組選擇性，強烈支持了目前正在進行的該藥物在急性髓細胞白血病和其他hhm中的臨床研究的基本原理，”研究人員聲稱。