結直腸癌耐藥后：靶向增敏劑，臨床獲益率可達100%

SCO-101是一種靶向ABCG2、UGT1A1和SRPK1的抑制劑，可增強成熟抗癌藥物的效果。SCO-101 是藥物外排泵和癌癥干細胞標記物ABCG2的有效抑制劑 ，當與化療聯合使用時，SCO-101會增加細胞毒性化療藥物的細胞內濃度，導致癌細胞死亡增加。獨立于 ABCG2，SCO-101 還有效抑制肝酶 UGT1A1 ，該酶代謝一系列已批準的藥物底物，包括 SN-38（細胞毒性化療藥物伊立替康的活性成分），當 SCO-101 與伊立替康結合時，它以前所未有的模塊化方式增強了 SN-38 的血漿暴露和半衰期。

據 2 期 CORIST 研究第 3 部分的初步分析數據，SCO-101 與亞葉酸、氟尿嘧啶和伊立替康 (FOLFIRI) 組合可減少轉移性結直腸癌 (mCRC) 患者的腫瘤并增加無進展生存期 (PFS)。

這項多中心、開放標簽、前瞻性 2 期研究納入了經組織學證實的結直腸腺癌患者，年齡至少 18 歲，使用先前的 FOLFIRI 實現最大腫瘤縮小 33%，預期壽命至少為 3 個月。該研究由 3 部分組成。在劑量遞增階段（即第 1 部分），確定 SCO-101 與 FOLFIRI 配對的 MTD，患者在第 1 至 6 天每天接受一次 SCO-101，并在第 5 至 7 天用 FOLFIRI。該研究的第 2 部分僅納入RAS野生型腫瘤患者 (n = 25)，接受 SCO-101 加 FOLFIRI 治療超過 7 天。

這部分研究的主要目標集中在功效上。2022 年 9 月，這部分研究的主要數據表明，當按 7 天的時間表給予該組合時，它是可行、安全且可耐受的。在 25 名可評估患者中，中位總生存期（次要終點）為 10.4 個月。25 名患者中有 7 人在治療開始后 15 個月以上仍存活。此外，中位 PFS 為 2.0 個月。16周后，CBR為21%；8 周后，這一比率為 42%。4 名患者的腫瘤縮小，但低于 +30% 閾值。2022 年 8 月獲得批準推進試驗的下一部分。通過添加新的時間表擴大了試驗范圍，其中在RAS野生型和RAS突變腫瘤患者中給予治療方案超過 6 天和 4 天。共有 25 名轉移性結直腸癌患者參加了該研究的第 3 部分，這些患者既往接受過大量治療，先前顯示出對 FOLFIRI 耐藥的證據，并且沒有可用的治療選擇。最大耐受劑量 (MTD) 確定為 150 mg，該組合被發現是安全且可耐受的。

研究顯示，在使用 4 天給藥方案的一組中，6 名患者實現了部分緩解，定義為腫瘤縮小超過 30%。在分為 4 個組的 21 名可評估患者中，大量患者的腫瘤縮小了。聯合用藥的總體中位無進展生存期 (PFS) 為 4.6 個月。在第 3 部分的一組中，中位 PFS 為 5.0 個月。在一組已確定 MTD 劑量的患者中，第 8 周時該方案的臨床獲益率 (CBR) 為 76%；8周后，CBR為100%。這些結果有力地支持了 SCO-101 作為 mCRC 聯合治療的潛力。