胰腺癌：注射改良皰疹病毒，延長(zhǎng)總生存期

胰腺癌手術(shù)切除提供了唯一的治愈潛力，盡管新輔助化療的目的是縮小腫瘤大小以改善手術(shù)結(jié)果，但由于疾病復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期治愈很少見。傳統(tǒng)免疫療法未能改善胰腺癌的治療效果，原因在于高度免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，其中很大程度上缺乏免疫細(xì)胞。

CAN-2409 被設(shè)計(jì)用于將單純皰疹病毒 (HSV) 衍生的胸苷激酶基因直接轉(zhuǎn)運(yùn)至患者的腫瘤，從而引發(fā)針對(duì)癌癥的定制的全身免疫反應(yīng)。然后伐昔洛韋被轉(zhuǎn)化為致命化合物，選擇性地靶向附近的癌細(xì)胞。這種方法試圖啟動(dòng)針對(duì)注射腫瘤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的個(gè)性化 CD8 陽(yáng)性 T 細(xì)胞反應(yīng)。

在一項(xiàng)針對(duì)邊緣性可切除胰腺導(dǎo)管腺癌 (PDAC) 患者的 2 期研究 (NCT02446093) 中，與單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)治療(SOC) 相比，采用現(xiàn)成的復(fù)制缺陷型腺病毒 aglatimagene besadenovec (CAN-2409) 聯(lián)合伐昔洛韋（前藥）和標(biāo)準(zhǔn) (SOC) 放化療進(jìn)行新輔助治療，然后進(jìn)行切除，獲得了持續(xù)的生存獲益。

這項(xiàng)研究性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽 2 期臨床試驗(yàn)正在評(píng)估在手術(shù)前接受新輔助放化療的臨界可切除 PDAC 患者中給予 CAN-2409 與伐昔洛韋的安全性、初步療效和生物學(xué)影響。實(shí)驗(yàn)組的患者在誘導(dǎo)化療后、放化療期間或立體定向放射治療后以及手術(shù)時(shí)接受 3 個(gè)療程的靜脈 CAN-2409 加伐昔洛韋注射。

值得注意的是，經(jīng)歷疾病進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的患者可以接受最多 2 個(gè)額外療程的組合治療。更新中期生存數(shù)據(jù)顯示，CAN-2409 (n = 13) 加伐昔洛韋治療的中位總生存期 (OS) 為 28.8 個(gè)月，而對(duì)照組為 12.5 個(gè)月。24 個(gè)月時(shí)，接受 CAN-2409 治療的患者與接受 SOC 治療的患者的 OS 率分別為 71.4% 和 16.7%。36 個(gè)月時(shí)，CAN-2409 組的估計(jì) OS 率為 47.6%，而對(duì)照組為 16.7%。截至2024年3月29日的數(shù)據(jù)截止，接受CAN-2409治療的7名患者中有4名仍然活著，其中2名患者自入組后存活超過(guò)50.0個(gè)月。值得注意的是，隨機(jī)分配接受 SOC 化療的 6 名患者中有 1 名在 50.6 個(gè)月時(shí)仍存活。

先前報(bào)道的臨床前和臨床數(shù)據(jù)顯示，使用 CAN-2409 治療后，免疫反應(yīng)的激活一致且強(qiáng)勁。在接受 CAN-2409 聯(lián)合伐昔洛韋和 SOC 治療的患者的胰腺組織樣本中，在腫瘤微環(huán)境中檢測(cè)到了明顯的 CD8 陽(yáng)性顆粒酶 B 陽(yáng)性細(xì)胞毒性腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和 B 細(xì)胞簇，這不是單獨(dú)使用 SOC 即可看到。此外，在 CAN-2409 治療后，外周血中可溶性顆粒酶 B 和 H 以及促炎細(xì)胞因子（如 IFN-γ）水平升高。

迄今為止，CAN-2409 保持了積極的安全性和耐受性，聯(lián)合用藥方案繼續(xù)引起可耐受的安全性反應(yīng)，沒(méi)有劑量限制性毒性，也沒(méi)有胰腺炎病例。超過(guò) 1,000 名患者已接受 CAN-2409 治療，并出現(xiàn)了可控制的不良反應(yīng) (AE)，這表明聯(lián)合治療的潛力，且無(wú)需擔(dān)心 AE。CAN-2409 給藥后在胰腺組織和外周血中引起的免疫學(xué)變化很明顯，表明 CAN-2409 能夠改變腫瘤與患者抗腫瘤免疫反應(yīng)之間的平衡，從而可以將進(jìn)行性癌癥轉(zhuǎn)化為提高生存率相關(guān)的慢性疾病。CAN-2409聯(lián)合伐昔洛韋于2024年1月獲得FDA快速通道指定，用于治療PDAC。