免疫耐藥黑色素瘤：二代TILs療法，疾病控制率100%

來自2024 年 AACR 年會上公布的一項首次人體單中心 1 期研究 (NCT05470283)顯示，靜脈輸注 OBX-115（一種不含 IL-2、可調(diào)節(jié)的工程腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞 (TIL) 細(xì)胞療法）對免疫檢查點抑制劑 (ICI) 耐藥的晚期黑色素瘤患者具有良好的耐受性，并產(chǎn)生持久的抗腫瘤反應(yīng)。

安德森癌癥中心黑色素瘤醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)系A(chǔ)maria博士說，ICI 耐藥的晚期黑色素瘤患者面臨有限的治療選擇。Lifileucel (Amtagvi) 是一種 FDA 批準(zhǔn)的非工程化腫瘤衍生自體 T 細(xì)胞免疫療法，在 既往接受PD-1治療的晚期黑色素瘤中表現(xiàn)出有希望的活性。然而，它的治療相關(guān)死亡率為 7.5%。此外，所有非工程 TIL 療法都必須使用高劑量 IL-2，這與高毒性相關(guān)，限制了患者的資格。

在單中心研究中對這種組合進行了研究。為了符合入組資格，患者必須患有經(jīng)病理學(xué)證實、不可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤，且對先前的 ICI 治療復(fù)發(fā)或難治。此外，患者必須至少有 1 個適合制造 OBX-115 的病灶，并且在腫瘤組織獲取后剩余另一個病灶。共有 12 名患者入組，但只有 6 名患者接受了 OBX-115 輸注，接受了至少 1 劑乙酰唑胺，并且隨訪了至少 12 周。

所有患者均患有原發(fā)性難治性抗 PD-1 治療并在抗 PD-1 治療后病情進展，并且所有患者之前均接受過抗 CTLA-4 治療并在抗 CTLA-4 治療后病情進展。此外，83.3%的患者接受了抗CTLA-4和抗PD-1聯(lián)合治療。值得注意的是，OBX-115 已成功為所有 6 名患者制造，其中包括 CNB 腫瘤組織。接受評估的患者的中位年齡為 47.5 歲（范圍為 28-64 歲）。大多數(shù)患者是女性（83.3%）。兩名患者各有BRAF突變或NRAS突變。患者先前接受過全身治療的中位數(shù)為 2.5 線（范圍，1-5），先前接受過 ICI 治療的中位數(shù)為 2.5 行（范圍，1-3）。既往全身治療類型包括抗PD-1藥物（100%）、抗CTLA-4抑制劑（100%）以及抗PD-1和抗CTLA-4抑制劑的組合（83.3%）。所有患者均為抗 PD-1 原發(fā)耐藥，且均未接受全身橋接治療。劑量遞增階段由兩個隊列組成。

在隊列 1 (n = 3) 中，OBX-115 的給藥量最大為 30 × 10 9 個細(xì)胞，盡管 1 名患者按照早期版本的方案接受了 150 × 10 9 個細(xì)胞和 500 mg/天的乙酰唑胺。從第 2 天到第 9 天，還以 125 mg/天的劑量給予乙酰唑酰胺。在隊列 2b (n = 3-6) 中，從第 2 天到第 9 天，以最大 100 × 10 9 個細(xì)胞給予 OBX-115，同時以 125 mg/天的劑量給予乙酰唑酰胺研究的。

關(guān)于給藥，新鮮的非冷凍保存的 OBX-115 是使用通過切除或 CNB 獲得的患者自身腫瘤組織生產(chǎn)的，并在用環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱進行標(biāo)準(zhǔn)或低劑量淋巴清除后靜脈內(nèi)輸送。乙酰唑胺按照隊列特定劑量每天口服一次，持續(xù)長達(dá) 7 天，如果初始腫瘤反應(yīng)低于 PR，則可以在第 6 至 8 周內(nèi)選擇額外的乙酰唑胺。

值得注意的是，沒有全身給予高劑量IL-2。結(jié)果表明，在可評估患者（n = 6）中，研究者評估的客觀緩解率（ORR）為50%，其中完全緩解2例，部分緩解（PR）1例，穩(wěn)定3例，疾病控制率100%。截至數(shù)據(jù)截止日期 2024 年 1 月 2 日，所有患者均存活。值得注意的是，盡管大多數(shù)患者在輸注 OBX-115 之前腫瘤持續(xù)生長，但所有患者在治療后至少 12 周內(nèi)都經(jīng)歷了腫瘤負(fù)荷的減少和有意義的疾病控制。此外，還發(fā)生了持久的反應(yīng)，特別是在 OBX-115 由針芯活檢 (CNB) 腫瘤組織制造的情況下。此外，中位隨訪時間為 24.9 周（范圍為 15.7-56.0），但未達(dá)到中位無進展生存期 (PFS)。

關(guān)于治療特征，患者接受了手術(shù)切除（16.7%）和空心針活檢（83.3%）以獲取組織，分別有83.3%和16.7%的患者接受了標(biāo)準(zhǔn)劑量和低劑量淋巴清除術(shù)。關(guān)于 OBX-115 輸注，輸注細(xì)胞的中位數(shù) x 109 為 54.5（范圍為 9.6-150）。CD3 陽性細(xì)胞、CD8 陽性細(xì)胞和 IL-15 陽性活細(xì)胞的中位百分比分別為 99%（范圍，97%-100%）、97.5%（范圍，95.9%-99.5%）和 71.5% （范圍，48%-78%）。此外，80% 的患者在第 6 周減少了乙酰唑胺的劑量。關(guān)于安全性，沒有報告 DLT；血液學(xué) AE 與已知的淋巴清除安全性一致。有必要在更大的隊列中進一步探索 OBX-115 的療效和安全性，以驗證其治療潛力，目前正在進行一項 1/2 期多中心研究 (NCT06060613)。