免疫耐藥黑色素瘤：二代TILs療法，疾病控制率100%

來自2024 年 AACR 年會上公布的一項首次人體單中心 1 期研究 (NCT05470283)顯示，靜脈輸注 OBX-115（一種不含 IL-2、可調節的工程腫瘤浸潤淋巴細胞 (TIL) 細胞療法）對免疫檢查點抑制劑 (ICI) 耐藥的晚期黑色素瘤患者具有良好的耐受性，并產生持久的抗腫瘤反應。

安德森癌癥中心黑色素瘤醫學腫瘤學系Amaria博士說，ICI 耐藥的晚期黑色素瘤患者面臨有限的治療選擇。Lifileucel (Amtagvi) 是一種 FDA 批準的非工程化腫瘤衍生自體 T 細胞免疫療法，在 既往接受PD-1治療的晚期黑色素瘤中表現出有希望的活性。然而，它的治療相關死亡率為 7.5%。此外，所有非工程 TIL 療法都必須使用高劑量 IL-2，這與高毒性相關，限制了患者的資格。

在單中心研究中對這種組合進行了研究。為了符合入組資格，患者必須患有經病理學證實、不可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤，且對先前的 ICI 治療復發或難治。此外，患者必須至少有 1 個適合制造 OBX-115 的病灶，并且在腫瘤組織獲取后剩余另一個病灶。共有 12 名患者入組，但只有 6 名患者接受了 OBX-115 輸注，接受了至少 1 劑乙酰唑胺，并且隨訪了至少 12 周。

所有患者均患有原發性難治性抗 PD-1 治療并在抗 PD-1 治療后病情進展，并且所有患者之前均接受過抗 CTLA-4 治療并在抗 CTLA-4 治療后病情進展。此外，83.3%的患者接受了抗CTLA-4和抗PD-1聯合治療。值得注意的是，OBX-115 已成功為所有 6 名患者制造，其中包括 CNB 腫瘤組織。接受評估的患者的中位年齡為 47.5 歲（范圍為 28-64 歲）。大多數患者是女性（83.3%）。兩名患者各有BRAF突變或NRAS突變。患者先前接受過全身治療的中位數為 2.5 線（范圍，1-5），先前接受過 ICI 治療的中位數為 2.5 行（范圍，1-3）。既往全身治療類型包括抗PD-1藥物（100%）、抗CTLA-4抑制劑（100%）以及抗PD-1和抗CTLA-4抑制劑的組合（83.3%）。所有患者均為抗 PD-1 原發耐藥，且均未接受全身橋接治療。劑量遞增階段由兩個隊列組成。

在隊列 1 (n = 3) 中，OBX-115 的給藥量最大為 30 × 10 9 個細胞，盡管 1 名患者按照早期版本的方案接受了 150 × 10 9 個細胞和 500 mg/天的乙酰唑胺。從第 2 天到第 9 天，還以 125 mg/天的劑量給予乙酰唑酰胺。在隊列 2b (n = 3-6) 中，從第 2 天到第 9 天，以最大 100 × 10 9 個細胞給予 OBX-115，同時以 125 mg/天的劑量給予乙酰唑酰胺研究的。

關于給藥，新鮮的非冷凍保存的 OBX-115 是使用通過切除或 CNB 獲得的患者自身腫瘤組織生產的，并在用環磷酰胺和氟達拉濱進行標準或低劑量淋巴清除后靜脈內輸送。乙酰唑胺按照隊列特定劑量每天口服一次，持續長達 7 天，如果初始腫瘤反應低于 PR，則可以在第 6 至 8 周內選擇額外的乙酰唑胺。

值得注意的是，沒有全身給予高劑量IL-2。結果表明，在可評估患者（n = 6）中，研究者評估的客觀緩解率（ORR）為50%，其中完全緩解2例，部分緩解（PR）1例，穩定3例，疾病控制率100%。截至數據截止日期 2024 年 1 月 2 日，所有患者均存活。值得注意的是，盡管大多數患者在輸注 OBX-115 之前腫瘤持續生長，但所有患者在治療后至少 12 周內都經歷了腫瘤負荷的減少和有意義的疾病控制。此外，還發生了持久的反應，特別是在 OBX-115 由針芯活檢 (CNB) 腫瘤組織制造的情況下。此外，中位隨訪時間為 24.9 周（范圍為 15.7-56.0），但未達到中位無進展生存期 (PFS)。

關于治療特征，患者接受了手術切除（16.7%）和空心針活檢（83.3%）以獲取組織，分別有83.3%和16.7%的患者接受了標準劑量和低劑量淋巴清除術。關于 OBX-115 輸注，輸注細胞的中位數 x 109 為 54.5（范圍為 9.6-150）。CD3 陽性細胞、CD8 陽性細胞和 IL-15 陽性活細胞的中位百分比分別為 99%（范圍，97%-100%）、97.5%（范圍，95.9%-99.5%）和 71.5% （范圍，48%-78%）。此外，80% 的患者在第 6 周減少了乙酰唑胺的劑量。關于安全性，沒有報告 DLT；血液學 AE 與已知的淋巴清除安全性一致。有必要在更大的隊列中進一步探索 OBX-115 的療效和安全性，以驗證其治療潛力，目前正在進行一項 1/2 期多中心研究 (NCT06060613)。