出國看病：JAK2 抑制劑在急性移植物抗宿主病中的作用

Roswell Park綜合癌癥中心移植和細胞治療戰略倡議副主席Brian Betts博士領導的一項研究表明，在標準免疫抑制藥物中添加JAK2抑制劑并不能改善急性移植物抗宿主病(GVHD)的預防，GVHD是接受干細胞移植的血液腫瘤患者治療的一種嚴重并發癥。結果表明，進一步的研究是有保證的，以確定這種策略是否有利于那些經歷慢性的，更廣泛的系統性GVHD的患者。這項研究最近發表在血液學領域的領先雜志《血液》上。

造血干細胞移植——也稱為骨髓移植——為血液惡性腫瘤或血液癌癥患者提供了一種潛在的治療方法。但是10%到20%接受捐贈者干細胞的患者——一種被稱為同種異體移植(alloHSCT)的程序——后來發生急性GVHD，通常在移植后的第一個100天內。當捐獻者的免疫細胞將患者的細胞識別為外來細胞并攻擊它們時，這種有時致命的情況就會發生。除了疾病復發之外，GVHD還可能危及生命，并極大地影響患者移植后的生活質量。

雖然JAK抑制在GVHD治療中是有效的，但是這項試驗研究了JAK抑制劑在GVHD預防中是否有作用。為了找到預防急性GVHD的方法，研究人員著眼于JAK2抑制劑的潛力，這種藥物可以“關閉”JAK2，一種促進炎癥并有助于GVHD發展的基因。研究中的抗炎藥帕格雷替尼是一種JAK2抑制劑。JAK1/2抑制劑ruxolitinib(商品名Jakafi)適用于治療難治性GVHD。

新的出版物報道了來自羅斯威爾公園、明尼蘇達大學共濟會癌癥中心和佛羅里達州莫菲特癌癥中心的合作研究小組的發現。該小組進行了一項2期臨床試驗，以確定在抗炎藥物西羅莫司(商品名為雷帕鳴)和他克莫司(商品名為Prograf)中加入Janus激酶2 (JAK2)抑制劑pacritinib(商品名為Vonjo)是否可以預防接受alloHSCT的患者發生急性GVHD。

“JAK抑制劑在治療對類固醇沒有反應的GVHD方面很有效，”Betts博士解釋道。但過去10年的問題是JAK抑制是否能預防GVHD。他和他的同事在一項1/2期臨床試驗(NCT02891603)的2期結果中找到了答案，該試驗招募了接受異基因造血干細胞移植治療血液惡性腫瘤或骨髓增生性腫瘤的患者，這些疾病是指身體產生過多的特定類型的血細胞。2期研究中的28名患者在明尼蘇達大學和莫菲特癌癥中心接受了帕格雷替尼/西羅莫司/他克莫司(PAC/SIR/TAC)方案的治療，1期研究已確定該組合是安全的。

患者在移植當天(第0天)和接下來的70天內接受帕格雷替尼治療。西羅莫司，一種mTOR抑制劑，在移植前一天給藥，然后每天給藥，持續至少一年。移植前三天給予鈣調磷酸酶抑制劑他克莫司，并持續至少50天。

該試驗的生物學終點是成功的，PAC/SIR/TAC降低了供體T細胞中的JAK2活性，以及Th1/Th17細胞的發育，這被認為與GVHD發病有關。盡管達到了這種免疫效果，2-4級急性GVHD的發生率與過去單獨使用SIR/TAC所達到的發生率非常相似(46%對43%)，這表明在方案中加入pacritinib并不能改善GVHD的預防。

Betts博士說:“我們發現用帕格雷替尼抑制JAK確實達到了我們在免疫學上的預期效果。”。“它抑制JAK2/STAT3激活和Th1/Th17細胞。然而，選擇性較低的方法，如移植后使用環磷酰胺，似乎提供了更深和更持久的免疫耐受。