控制重大不良反應的缺氧，通常是一種潛在的 AE

當前，腎癌預計將成為美國發病率最高的10種癌癥之一，預計將有81，610例新診斷病例。1預計將有81，610例新診斷病例。腎細胞癌(RCC)約占所有腎癌病例的80%至90%,其主要亞型是透明細胞RCC(ccRCC)。幸運的是，隨著血管生成和免疫檢查點抑制劑的出現，我們已經見證了腎細胞癌患者治療的顯著進步。

VHL基因功能的喪失是腎細胞癌發病機制的一個標志。VHL蛋白(pVHL)的異常增加了缺氧誘導因子-2 (HIF-2)的活性，HIF-2在致癌過程中起著至關重要的作用。了解pVHL和HIF-2α的作用不僅揭示了哺乳動物細胞在正常細胞過程中如何感知和響應氧，還闡明了癌癥發展中涉及的潛在機制。

作為一種腫瘤抑制基因，VHL是E3泛素連接酶復合物的一部分，在正常氧氣水平下降解HIF。HIF-2α也稱為內皮PAS結構域蛋白1，是一種轉錄因子，在細胞對缺氧的反應中發揮作用。8在缺氧條件下，HIF-2α結合到芳香烴受體核轉運蛋白，也稱為HIF-1β，并成為一種活躍的轉錄復合物，誘導在血管生成、增殖和遷移中活躍的蛋白質的表達。在ccRCC中，HIF-2α的積聚是由于VHL的丟失。

Belzutifan (Welireg)是第二代HIF-2α抑制劑，比之前開發的MK-3795更有效。該藥物與HIF-2α的內袋結合，抑制HIF-2α和HIF-1β復合物的形成。從而阻斷HIF-2α異常堆積導致的異常蛋白表達。由于這種作用機制，在第一項人類1期LITESPARK-001研究(NCT02974738)中，由于紅細胞生成素(一種HIF-2下游誘導基因)水平降低，貧血是最常見的3級或更高級不良反應(AE)之一。紅細胞生成素水平的降低通常發生在治療過程的早期，并與belzutifan的血漿水平密切相關。

因此，可以使用包裝血細胞輸血和/或紅細胞生成刺激劑，來控制重大不良反應缺氧是另一個潛在的AE。缺氧的確切原因尚未完全了解；然而，它被認為是多因素的，可能涉及負責通氣的各種身體部位的缺氧感知受損。為了控制缺氧，當檢測到缺氧條件時(休息時SpO2 < 88%)，應使用脈搏血氧儀進行密切監測并調整劑量。