CDK4/6 和 CDK2/4/6 抑制劑與新型雙胍類藥物聯合治療胰腺癌

2025年美國癌癥研究協會（AACR）年會于4月22日至4月30日在美國芝加哥舉行。AACR是美國規模最大的癌癥研究會議之一，許多臨床醫生和醫藥研究人員將在大會上匯報最新臨床試驗結果，其中美國加州大學洛杉磯分校（UCLA）的醫生科學家Dr.Diana C. Marquez-Garban和團隊成員公布了一項CDK4/6 和 CDK2/4/6 抑制劑與新型雙胍類藥物聯合治療胰腺癌的研究結果。

胰腺導管腺癌（PDAC）是美國癌癥死亡的主要原因之一。風險因素包括 2 型糖尿病（DM2）、肥胖、吸煙、年齡、種族/血統和基因突變。細胞毒性化療仍是許多 PDAC 患者的一線治療方法，因為目前的療法往往效果不佳，因此有必要采取替代策略。約 90% 的 PDAC 病例中發生KRAS突變，它對啟動和維持 PDAC 的生長至關重要。

此外，PDAC 的第二個關鍵基因事件涉及 CDKN2A 抑癌基因的缺失或沉默，該基因編碼 p16INK4A，而 p16INK4A 反過來又抑制細胞周期蛋白依賴性激酶 CDK4 和 CDK6，與KRAS 的激活互為補充，促進 PDAC 的生長。獨立的流行病學報告顯示，使用雙胍類藥物二甲雙胍治療的 DM2 患者罹患 PDAC 的風險降低，罹患 PDAC 的患者生存率提高。

該項研究探討了一種假設，即新型、更強效的雙胍類似物與CDK 4/6和CDK2/4/6抑制劑聯用可改善PDAC的治療效果。研究工作包括評估新藥 JD006 的新設計雙胍類似物單獨使用或與選定的 CDK 4/6 抑制劑（abemaciclib 或 ribociclib）或 CDK2/4/6 抑制劑 PF-0687300 聯合使用對體外人 PDAC 細胞（Panc-1、Panc 02.03、CFPac-1）生長的影響。細胞增殖測定和免疫印跡分析用于評估治療效果。JD006與CDK 4/6或CDK2/4/6抑制劑聯合治療可顯著減少PDAC細胞的增殖（P<0.01）；研究證據表明存在相加效應。

免疫實驗顯示，JD006與ribociclib、abemaciclib或PF-0687300聯合治療可增強對細胞周期相關蛋白和AKT/mTOR下游信號轉導的抑制。該項試驗表明JD006與CDK 4/6、CDK2/4/6抑制劑的組合能有效靶向多種分子通路，為PDAC的治療提供了一種潛在的新方法。