CDK4/6 和 CDK2/4/6 抑制劑與新型雙胍類藥物聯(lián)合治療胰腺癌

2025年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)于4月22日至4月30日在美國(guó)芝加哥舉行。AACR是美國(guó)規(guī)模最大的癌癥研究會(huì)議之一，許多臨床醫(yī)生和醫(yī)藥研究人員將在大會(huì)上匯報(bào)最新臨床試驗(yàn)結(jié)果，其中美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的醫(yī)生科學(xué)家Dr.Diana C. Marquez-Garban和團(tuán)隊(duì)成員公布了一項(xiàng)CDK4/6 和 CDK2/4/6 抑制劑與新型雙胍類藥物聯(lián)合治療胰腺癌的研究結(jié)果。

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是美國(guó)癌癥死亡的主要原因之一。風(fēng)險(xiǎn)因素包括 2 型糖尿病（DM2）、肥胖、吸煙、年齡、種族/血統(tǒng)和基因突變。細(xì)胞毒性化療仍是許多 PDAC 患者的一線治療方法，因?yàn)槟壳暗寞煼ㄍЧ患眩虼擞斜匾扇√娲呗浴＜s 90% 的 PDAC 病例中發(fā)生KRAS突變，它對(duì)啟動(dòng)和維持 PDAC 的生長(zhǎng)至關(guān)重要。

此外，PDAC 的第二個(gè)關(guān)鍵基因事件涉及 CDKN2A 抑癌基因的缺失或沉默，該基因編碼 p16INK4A，而 p16INK4A 反過來(lái)又抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 CDK4 和 CDK6，與KRAS 的激活互為補(bǔ)充，促進(jìn) PDAC 的生長(zhǎng)。獨(dú)立的流行病學(xué)報(bào)告顯示，使用雙胍類藥物二甲雙胍治療的 DM2 患者罹患 PDAC 的風(fēng)險(xiǎn)降低，罹患 PDAC 的患者生存率提高。

該項(xiàng)研究探討了一種假設(shè)，即新型、更強(qiáng)效的雙胍類似物與CDK 4/6和CDK2/4/6抑制劑聯(lián)用可改善PDAC的治療效果。研究工作包括評(píng)估新藥 JD006 的新設(shè)計(jì)雙胍類似物單獨(dú)使用或與選定的 CDK 4/6 抑制劑（abemaciclib 或 ribociclib）或 CDK2/4/6 抑制劑 PF-0687300 聯(lián)合使用對(duì)體外人 PDAC 細(xì)胞（Panc-1、Panc 02.03、CFPac-1）生長(zhǎng)的影響。細(xì)胞增殖測(cè)定和免疫印跡分析用于評(píng)估治療效果。JD006與CDK 4/6或CDK2/4/6抑制劑聯(lián)合治療可顯著減少PDAC細(xì)胞的增殖（P<0.01）；研究證據(jù)表明存在相加效應(yīng)。

免疫實(shí)驗(yàn)顯示，JD006與ribociclib、abemaciclib或PF-0687300聯(lián)合治療可增強(qiáng)對(duì)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白和AKT/mTOR下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制。該項(xiàng)試驗(yàn)表明JD006與CDK 4/6、CDK2/4/6抑制劑的組合能有效靶向多種分子通路，為PDAC的治療提供了一種潛在的新方法。