新抗體在卡介苗無反應非肌層浸潤性膀胱癌中顯示良好的抗腫瘤活性

美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心泌尿生殖腫瘤學專家Juan Osorio, MD近日在2025年度美國癌癥研究協會（AACR）年會上公布了 2141-V11 (NCT05126472)臨床 1 期試驗的最新結果。

2141-V11 是該研究小組開發的一種新型抗 CD40 抗體，與 FcγRIIB 的結合力增強，在體內和最近的首次人體 I 期臨床試驗（NCT04059588）中可產生有效的腫瘤特異性 T 細胞應答。在多個臨床前膀胱癌模型（包括卡介苗無反應性疾病）中，膀胱內注射 2141-V11 可產生持久的抗腫瘤免疫力，且無全身毒性。基于這些發現，研究者首次啟動了膀胱內注射 2141-V11 治療卡介苗無反應性非肌層浸潤性膀胱癌患者（non-muscle invasive bladder cancer， NMIBC） 的人體 I/II 期研究。

研究方法：

這是一項 I 期、開放標簽、劑量遞增研究，旨在評估膀胱內注射 2141-V11 對卡介苗無反應、不符合或拒絕根治性膀胱切除術 (NCT05126472) 的 NMIBC 患者（N=25）的安全性和耐受性。經尿道完全切除術后，膀胱內注射2141-V11，每周一次，共注射三次，根據疾病狀況在第13周和第25周進行再治療。劑量升級采用 MCRM 設計（從 0.7 毫克到 70 毫克的 5 個劑量水平）。主要終點是安全性和劑量耐受性，以確定最大耐受劑量（MTD）和/或第二階段推薦劑量（RP2D）。次要終點包括藥代動力學分析和臨床活性初步評估。探索性目標包括調查組織和尿液生物樣本中藥物活性的生物標記物。

研究結果：

至 2024 年 12 月 28 日數據截止時，已完成全部注冊（25 人）。納入試驗的患者中，有原位癌（CIS）伴或不伴TA/T1（18人），或TA/T1不伴CIS（7人）。膀胱內注射2141-V11的耐受性良好（無≥3級事件），在最高試驗劑量70毫克藥物之前無劑量限制性毒性反應。未達到最大耐受劑量（MTD）。25名患者中有10名（41.7%）獲得了完全緩解（CR）。在 6 個月時可進行評估的 19 名患者中，7 人（37%）在 6 個月時達到 CR，最終治療分析有待完成隨訪。基線時，主要免疫細胞群（CD8+ T細胞、CD4+ T細胞、B細胞、樹突狀細胞[DC]、Tregs）的絕對數量在應答者和非應答者之間未發現明顯差異。治療后，應答者表現出 DC 與特定 CD8+ T 細胞亞群（包括活化、細胞毒性和 CXCL13+ CD8+ T 細胞）之間的相互作用增強。相比之下，非應答者的這些相互作用明顯減少。基線時，應答者和非應答者都存在三級淋巴結構（TLS）。但是，使用 2141-V11 治療后，應答者的三級淋巴結構增加，而非應答者的三級淋巴結構數量減少。

結論：

對于卡介苗無反應的NMIBC 患者，膀胱內注射 2141-V11 是安全的，并能使一部分患者達到 CR。2141-V11 可促進樹突狀細胞和 CD8+ T 細胞不同亞群之間的免疫相互作用，并與臨床應答者中 TLS 的增加有關。這些發現為進一步評估該藥物治療 NMIBC 提供了生物學依據。

備注：

膀胱癌TA 表示癌癥剛剛進入膀胱內膜的最內層。T1 表示癌癥已開始向膀胱內膜下的結締組織生長。T2表示癌細胞已穿過結締組織長入肌肉。