AACR-JCR 聯(lián)席會議探討腦腫瘤治療新靶點

2025AACR年會4.22-4.30在美國芝加哥舉行。在AACR-JCA （日本癌癥協(xié)會）聯(lián)席會議期間"腦腫瘤發(fā)展和治療中的異常神經(jīng)機制"（Aberrant Neural Mechanisms in Brain Tumor Development and Therapy）分會場上，神經(jīng)腫瘤學(xué)家探討了小兒腦癌髓母細(xì)胞瘤和多層片狀胚胎瘤（ERTMR）以及在老年人中最常見的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的致瘤機制。他們在發(fā)言中談到了對這些癌癥的新認(rèn)識如何能夠帶來新的治療靶點。

尋找基因組重復(fù)區(qū)域中的突變

日本國立癌癥中心的醫(yī)學(xué)博士 Hiromichi Suzuki 討論了如何識別破壞神經(jīng)細(xì)胞分化、導(dǎo)致髓母細(xì)胞瘤的特定突變。他和同事分析了參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控的重復(fù)基因組區(qū)域，以確定這些新型突變。他們的研究發(fā)現(xiàn)，剪接體的一個組成部分U1 snRNA發(fā)生了突變，50%的Sonic Hedgehog（SHH）膠質(zhì)母細(xì)胞瘤亞型中發(fā)生了這種突變。U1 snRNA的突變會導(dǎo)致SHH通路中兩個基因的剪接異常，從而加速SHH信號傳導(dǎo)和發(fā)展為髓母細(xì)胞瘤。在第3組和第4組髓母細(xì)胞瘤亞型中，Suzuki及其同事發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)錄因子CBFA2T2和CBFA2T3的突變。CBFA復(fù)合物中的突變干擾了這一區(qū)域的細(xì)胞分化，從而導(dǎo)致髓母細(xì)胞瘤。髓母細(xì)胞瘤與神經(jīng)分化異常密切相關(guān)，因此這些發(fā)現(xiàn)可能會帶來新的療法，比如針對起源細(xì)胞的特定基因突變。

染色質(zhì)重構(gòu)促進(jìn)腫瘤生長

日本名古屋市立大學(xué)的Daisuke Kawauchi博士討論了染色質(zhì)重構(gòu)如何阻礙分化并助長髓母細(xì)胞瘤的生長。Kawauchi 和他的同事研究了正常細(xì)胞、癌前病變細(xì)胞和癌細(xì)胞中染色質(zhì)壓實的變化。Kawauchi說："NF1可能只在癌前和惡性狀態(tài)下調(diào)節(jié)細(xì)胞生長--相當(dāng)于 "NF1蛋白的致癌劫持"。 進(jìn)一步的研究表明，NF1能調(diào)節(jié)這些細(xì)胞的分化，抑制NF1可能有效減緩髓母細(xì)胞瘤的生長。研究人員還尋找了重塑表觀基因組的上游因素。他們發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳調(diào)節(jié)因子CHD7和KMT2C的突變改變了組蛋白修飾，從而降低了NEUROD-1基因的表達(dá)，抑制了神經(jīng)細(xì)胞的分化，促進(jìn)了腫瘤的生長。

ETMR內(nèi)部異質(zhì)性驅(qū)動

病童醫(yī)院的Annie Huang醫(yī)學(xué)博士討論了由 56 個 microRNA 組成的 C19MC 在侵襲性極強的 ETMR 癌癥中的作用。ETMRs可包含從原始細(xì)胞到成熟細(xì)胞的不同細(xì)胞，其比例在單個腫瘤內(nèi)可能有很大差異。Huang的實驗室發(fā)現(xiàn)的證據(jù)表明，涉及C19MC的基因融合推動了這些腫瘤的多樣化構(gòu)成。C19MC 基因座極不穩(wěn)定，容易發(fā)生 DNA 斷裂（稱為染色質(zhì)脫落），也容易與其他基因融合，從而進(jìn)一步促進(jìn) C19MC 以及其他致癌基因的表達(dá)。單細(xì)胞分析顯示，C19MC的表達(dá)與細(xì)胞狀態(tài)之間存在關(guān)系：C19MC越多，腫瘤細(xì)胞就越原始，越像干細(xì)胞。但隨著C19MC表達(dá)量的下降，細(xì)胞會擁有更多的分化標(biāo)記。"她說："C19MC很有可能像一個梯度和流變器一樣在起作用，在不同的細(xì)胞類型中促進(jìn)其致癌功能，從而為我們帶來了一種具有多種不同神經(jīng)細(xì)胞類型的腫瘤。作為一個高度不穩(wěn)定的基因位點，"[C19MC]可以產(chǎn)生多種排列和組合的[融合]伙伴，從而產(chǎn)生這種多樣性"。

CAR T 細(xì)胞療法治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

麥克馬斯特兒童醫(yī)院（McMaster Children's Hospital）的Sheila K. Singh醫(yī)學(xué)博士希拉-辛格介紹了如何通過發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的軸突導(dǎo)向來開發(fā)一種前景廣闊的新治療方法。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者通常是老年人，他們的生存期很短，這是復(fù)發(fā)性腫瘤具有 "可怕 "的抗藥性造成的。通過對復(fù)發(fā)性腫瘤細(xì)胞和正常神經(jīng)干細(xì)胞進(jìn)行功能基因組比較，她和同事發(fā)現(xiàn)蛋白酪氨酸磷酸酶4A2（PTP4A2）是驅(qū)動侵襲性復(fù)發(fā)性狀態(tài)的重要基因。進(jìn)一步的分析將他們引向了軸突發(fā)生和引導(dǎo)途徑，以及介導(dǎo)軸突引導(dǎo)的ROBO1。 抑制PTP4A2可降低ROBO1的表達(dá)，而阻斷PTP4A2或ROBO1的活性可減少膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的侵襲。她的研究團(tuán)隊設(shè)計的ROBO1靶向CAR T細(xì)胞在暴露于ROBO1表達(dá)的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型后，迄今已顯示出強大的CAR T細(xì)胞激活、細(xì)胞因子釋放和腫瘤細(xì)胞毒性。