AACR-JCR 聯席會議探討腦腫瘤治療新靶點

2025AACR年會4.22-4.30在美國芝加哥舉行。在AACR-JCA （日本癌癥協會）聯席會議期間"腦腫瘤發展和治療中的異常神經機制"（Aberrant Neural Mechanisms in Brain Tumor Development and Therapy）分會場上，神經腫瘤學家探討了小兒腦癌髓母細胞瘤和多層片狀胚胎瘤（ERTMR）以及在老年人中最常見的膠質母細胞瘤的致瘤機制。他們在發言中談到了對這些癌癥的新認識如何能夠帶來新的治療靶點。

尋找基因組重復區域中的突變

日本國立癌癥中心的醫學博士 Hiromichi Suzuki 討論了如何識別破壞神經細胞分化、導致髓母細胞瘤的特定突變。他和同事分析了參與轉錄調控的重復基因組區域，以確定這些新型突變。他們的研究發現，剪接體的一個組成部分U1 snRNA發生了突變，50%的Sonic Hedgehog（SHH）膠質母細胞瘤亞型中發生了這種突變。U1 snRNA的突變會導致SHH通路中兩個基因的剪接異常，從而加速SHH信號傳導和發展為髓母細胞瘤。在第3組和第4組髓母細胞瘤亞型中，Suzuki及其同事發現了轉錄因子CBFA2T2和CBFA2T3的突變。CBFA復合物中的突變干擾了這一區域的細胞分化，從而導致髓母細胞瘤。髓母細胞瘤與神經分化異常密切相關，因此這些發現可能會帶來新的療法，比如針對起源細胞的特定基因突變。

染色質重構促進腫瘤生長

日本名古屋市立大學的Daisuke Kawauchi博士討論了染色質重構如何阻礙分化并助長髓母細胞瘤的生長。Kawauchi 和他的同事研究了正常細胞、癌前病變細胞和癌細胞中染色質壓實的變化。Kawauchi說："NF1可能只在癌前和惡性狀態下調節細胞生長--相當于 "NF1蛋白的致癌劫持"。 進一步的研究表明，NF1能調節這些細胞的分化，抑制NF1可能有效減緩髓母細胞瘤的生長。研究人員還尋找了重塑表觀基因組的上游因素。他們發現，表觀遺傳調節因子CHD7和KMT2C的突變改變了組蛋白修飾，從而降低了NEUROD-1基因的表達，抑制了神經細胞的分化，促進了腫瘤的生長。

ETMR內部異質性驅動

病童醫院的Annie Huang醫學博士討論了由 56 個 microRNA 組成的 C19MC 在侵襲性極強的 ETMR 癌癥中的作用。ETMRs可包含從原始細胞到成熟細胞的不同細胞，其比例在單個腫瘤內可能有很大差異。Huang的實驗室發現的證據表明，涉及C19MC的基因融合推動了這些腫瘤的多樣化構成。C19MC 基因座極不穩定，容易發生 DNA 斷裂（稱為染色質脫落），也容易與其他基因融合，從而進一步促進 C19MC 以及其他致癌基因的表達。單細胞分析顯示，C19MC的表達與細胞狀態之間存在關系：C19MC越多，腫瘤細胞就越原始，越像干細胞。但隨著C19MC表達量的下降，細胞會擁有更多的分化標記。"她說："C19MC很有可能像一個梯度和流變器一樣在起作用，在不同的細胞類型中促進其致癌功能，從而為我們帶來了一種具有多種不同神經細胞類型的腫瘤。作為一個高度不穩定的基因位點，"[C19MC]可以產生多種排列和組合的[融合]伙伴，從而產生這種多樣性"。

CAR T 細胞療法治療復發性膠質母細胞瘤

麥克馬斯特兒童醫院（McMaster Children's Hospital）的Sheila K. Singh醫學博士希拉-辛格介紹了如何通過發現復發性膠質母細胞瘤中的軸突導向來開發一種前景廣闊的新治療方法。膠質母細胞瘤患者通常是老年人，他們的生存期很短，這是復發性腫瘤具有 "可怕 "的抗藥性造成的。通過對復發性腫瘤細胞和正常神經干細胞進行功能基因組比較，她和同事發現蛋白酪氨酸磷酸酶4A2（PTP4A2）是驅動侵襲性復發性狀態的重要基因。進一步的分析將他們引向了軸突發生和引導途徑，以及介導軸突引導的ROBO1。 抑制PTP4A2可降低ROBO1的表達，而阻斷PTP4A2或ROBO1的活性可減少膠質母細胞瘤的侵襲。她的研究團隊設計的ROBO1靶向CAR T細胞在暴露于ROBO1表達的復發性膠質母細胞瘤模型后，迄今已顯示出強大的CAR T細胞激活、細胞因子釋放和腫瘤細胞毒性。