去勢抵抗前列腺癌：雙靶點抑制劑，延長生存期

　　Gedatolisib是一種新型、有效的pan-PI3K和mTORC1/2抑制劑，旨在誘導PI3K/AKT/mTOR(PAM)通路的全面阻斷。這種作用機制針對所有4種I類PI3K亞型和兩種mTOR復合物，與其他目前批準和研究的單獨或聯合靶向PI3Kα、AKT或mTORC1的療法不同。

　　與PI3K抑制劑或mTOR抑制劑相比，gedatolisib能抑制所有四種I類PI3K亞型和mTOR，限制了其耐藥性的潛在發展。此外，gedatolisib還可以解決在沒有mTOR抑制劑的情況下，靶向PI3K抑制劑時可能產生的耐藥機制。其初步臨床數據表明，在轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中具有良好的療效和可控的安全性。

　　在一項開放標簽、多中心、1/2期臨床試驗(NCT06190899)的1期部分中，評估gedatolisib與darolutamide(Nubeqa)(一種已批準的雄激素受體抑制劑)聯合使用，38名mCRPC患者被隨機分配接受darolutamide聯合120mg或180mggedatolisib，每周一次，持續3周，停藥1周。

　　聯合組的初步療效和安全性分析(數據截止日期為2025年5月30日)顯示6個月影像學無進展生存期(rPFS)率為66%。該數字與該患者群體中單獨使用雄激素受體抑制劑的已發表數據相比是有利的。

　　安全性分析也令人鼓舞。沒有患者因治療相關不良事件(AE)而停止治療，并且不需要減少gedatolisib或darolutamide的劑量。重要的是，沒有報告3級高血糖。在4例(10.5%)患者中觀察到2至3級口腔炎。

　　這種新型聯合療法的6個月rPFS率優于雄激素受體抑制劑的歷史數據。在這種情況下，第1階段完成后，最多40名額外患者將被隨機分配到最多4個1b期隊列中，以確定推薦的2期劑量(RP2D)。隨后的2期劑量擴展研究將招募多達18名額外患者，目標是大約30名接受RP2D聯合標準劑量darolutamide治療的患者。

　　附臨床試驗介紹：

　　題目：Gedatolisib聯合darolutamide治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)的1/2期、開放標簽、隨機、劑量探索和劑量擴展研究

　　期別：1/2期

　　有無對照組：無

　　人數：54名

　　納入標準：

　　成年男性≥18歲;

　　經組織學或細胞學證實的前列腺腺癌診斷為無小細胞成分且具有<10%神經內分泌型細胞;

　　受試者必須患有轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC;即手術去勢后或藥物雄激素治療期間發生轉移進展);

　　基于實體瘤反應評估標準(RECIST)v1.1的進展性mCRPC，并按照前列腺癌工作組3(PCWG3)標準中指定的方式進行修改，由以下至少一項標準定義：

　　1.PSA進展定義為PSA水平至少升高2次，每次測定之間至少間隔1周。進入研究所需的最低PSA為1.0ng/mL。

　　2.軟組織進展定義為根據自治療開始以來的最小LD總和或出現一個或多個新病灶，所有目標病灶的最長直徑(LD)總和增加≥20%。

　　3.骨病進展(可測量疾病)或通過骨掃描發現2個或更多新的骨病灶。

　　如果受試者未接受雙側睪丸切除術，則使用促黃體激素釋放激素(LHRH)類似物(激動劑或拮抗劑)繼續剝奪原發性雄激素;

　　東部腫瘤合作組(ECOG)體能狀態評分≤1

　　使用一種針對轉移性疾病的下一代雄激素受體信號轉導抑制劑(例如，阿比特龍、恩雜魯胺、阿帕魯胺、達洛魯胺)治療期間的進展

　　足夠的骨髓、肝臟、腎臟和凝血功能等。