去勢(shì)抵抗前列腺癌：雙靶點(diǎn)抑制劑，延長(zhǎng)生存期

　　Gedatolisib是一種新型、有效的pan-PI3K和mTORC1/2抑制劑，旨在誘導(dǎo)PI3K/AKT/mTOR(PAM)通路的全面阻斷。這種作用機(jī)制針對(duì)所有4種I類(lèi)PI3K亞型和兩種mTOR復(fù)合物，與其他目前批準(zhǔn)和研究的單獨(dú)或聯(lián)合靶向PI3Kα、AKT或mTORC1的療法不同。

　　與PI3K抑制劑或mTOR抑制劑相比，gedatolisib能抑制所有四種I類(lèi)PI3K亞型和mTOR，限制了其耐藥性的潛在發(fā)展。此外，gedatolisib還可以解決在沒(méi)有mTOR抑制劑的情況下，靶向PI3K抑制劑時(shí)可能產(chǎn)生的耐藥機(jī)制。其初步臨床數(shù)據(jù)表明，在轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中具有良好的療效和可控的安全性。

　　在一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、1/2期臨床試驗(yàn)(NCT06190899)的1期部分中，評(píng)估gedatolisib與darolutamide(Nubeqa)(一種已批準(zhǔn)的雄激素受體抑制劑)聯(lián)合使用，38名mCRPC患者被隨機(jī)分配接受darolutamide聯(lián)合120mg或180mggedatolisib，每周一次，持續(xù)3周，停藥1周。

　　聯(lián)合組的初步療效和安全性分析(數(shù)據(jù)截止日期為2025年5月30日)顯示6個(gè)月影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期(rPFS)率為66%。該數(shù)字與該患者群體中單獨(dú)使用雄激素受體抑制劑的已發(fā)表數(shù)據(jù)相比是有利的。

　　安全性分析也令人鼓舞。沒(méi)有患者因治療相關(guān)不良事件(AE)而停止治療，并且不需要減少gedatolisib或darolutamide的劑量。重要的是，沒(méi)有報(bào)告3級(jí)高血糖。在4例(10.5%)患者中觀察到2至3級(jí)口腔炎。

　　這種新型聯(lián)合療法的6個(gè)月rPFS率優(yōu)于雄激素受體抑制劑的歷史數(shù)據(jù)。在這種情況下，第1階段完成后，最多40名額外患者將被隨機(jī)分配到最多4個(gè)1b期隊(duì)列中，以確定推薦的2期劑量(RP2D)。隨后的2期劑量擴(kuò)展研究將招募多達(dá)18名額外患者，目標(biāo)是大約30名接受RP2D聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量darolutamide治療的患者。

　　附臨床試驗(yàn)介紹：

　　題目：Gedatolisib聯(lián)合darolutamide治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(mCRPC)的1/2期、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、劑量探索和劑量擴(kuò)展研究

　　期別：1/2期

　　有無(wú)對(duì)照組：無(wú)

　　人數(shù)：54名

　　納入標(biāo)準(zhǔn)：

　　成年男性≥18歲;

　　經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的前列腺腺癌診斷為無(wú)小細(xì)胞成分且具有<10%神經(jīng)內(nèi)分泌型細(xì)胞;

　　受試者必須患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(mCRPC;即手術(shù)去勢(shì)后或藥物雄激素治療期間發(fā)生轉(zhuǎn)移進(jìn)展);

　　基于實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)v1.1的進(jìn)展性mCRPC，并按照前列腺癌工作組3(PCWG3)標(biāo)準(zhǔn)中指定的方式進(jìn)行修改，由以下至少一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)定義：

　　1.PSA進(jìn)展定義為PSA水平至少升高2次，每次測(cè)定之間至少間隔1周。進(jìn)入研究所需的最低PSA為1.0ng/mL。

　　2.軟組織進(jìn)展定義為根據(jù)自治療開(kāi)始以來(lái)的最小LD總和或出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶，所有目標(biāo)病灶的最長(zhǎng)直徑(LD)總和增加≥20%。

　　3.骨病進(jìn)展(可測(cè)量疾病)或通過(guò)骨掃描發(fā)現(xiàn)2個(gè)或更多新的骨病灶。

　　如果受試者未接受雙側(cè)睪丸切除術(shù)，則使用促黃體激素釋放激素(LHRH)類(lèi)似物(激動(dòng)劑或拮抗劑)繼續(xù)剝奪原發(fā)性雄激素;

　　東部腫瘤合作組(ECOG)體能狀態(tài)評(píng)分≤1

　　使用一種針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的下一代雄激素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑(例如，阿比特龍、恩雜魯胺、阿帕魯胺、達(dá)洛魯胺)治療期間的進(jìn)展

　　足夠的骨髓、肝臟、腎臟和凝血功能等。