新型LYN/BTK雙抑制劑在重度預處理CLL/SLL中產生持久反應

　　基于2期TAI-SHAN8（NCT06539182）和1期TAI-SHAN-5（NCT05824585）試驗匯總數據，新型LYN/BTK雙重抑制劑DZD8586治療復發/難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）的重度預處理患者，展現出可控制的安全性與抗腫瘤活性，50mg劑量被選為推薦的3期劑量。

　　具體研究結果

　　總體反應率（ORR）

　　2025年EHA大會報告，每天一次服用50mgDZD8586的患者（n=19）ORR為84.2%；每天一次75mg劑量治療的患者（n=15）ORR為68.8%。兩個劑量水平間，94.1%的患者經歷腫瘤縮小。

　　50mg劑量相關情況

　　安全性：未報告重大心臟不良反應（如房顫或QT間期延長），無藥物相關出血，無與治療相關的治療緊急不良事件（TEAE）導致死亡。

　　不同既往治療患者的ORR：先前接受過BTK抑制劑治療的患者ORR為82.4%，先前服用BCL-2抑制劑的患者為83.3%，先前接受BTK降解劑的患者為50%。

　　治療持續時間與生存數據：治療中位持續時間超7個月，78.9%的患者仍在接受治療。無進展生存期（PFS）數據不成熟，估計9個月反應持續時間（DOR）率為83.3%。

　　治療相關TEAE發生率：在50mg安全人群（n=30）中，治療相關TEAE發生率為76.7%（任何等級）和43.3%（等級≥3）。

　　常見TEAE：血小板減少癥（50.0%；3.3%）、中性粒細胞減少癥（33.8%；26.7%）、天冬氨酸氨基轉移酶水平升高（10.0%，3.3%）、丙氨酸氨基轉移酶濃度升高（3.3%，3.3%），肺炎（13.3%，6.7%）、貧血（13.3%；0%）、血肌酐水平升高（10.0%，0%）、惡心（10.0%）和白細胞計數降低（6.7%，0%）。

　　患者群體特征

　　合并的安全人群（n=51）中，中位年齡63歲（范圍34-84歲），男性居多（66.7%），亞洲人占92.2%，ECOG性能狀態為1或更高占60.8%。40%患者攜帶17p缺失和/或TP53突變，35.7%和19.0%患者分別報告BTKC481X突變和其他BTK突變。

　　患者接受先前治療線中位數為2種（范圍1-8），之前治療包括任何BTK抑制劑（74.5%）、共價BTK抑制劑和BCL-2抑制劑（分別為68.6%、11.8%、9.8%、56.9%和35.3%）。

　　DZD8586及其研究背景

　　作用機制：通過雙重抑制BTK和LYN，阻斷BTK依賴和非依賴的B細胞受體信號通路，抑制對BTK降解物的抗性突變，且對BTK以外的TEC基因家族其他成員有高度選擇性。

　　試驗招募標準：依據2018年國際工作組指南，1期和2期試驗招募以前接受過CLL/SLL治療且需額外治療的患者，至少需1次系統性治療，之前允許使用非共價BTK抑制劑、BTK降解劑和BCL-2抑制劑治療。

　　試驗劑量設置

　　2期TAI-SHAN8試驗：患者接受DZD8586，每日一次，劑量為25mg、50mg或75mg。

　　2期TAI-SHAN5研究：藥物每日一次給藥，劑量范圍50mg至100mg，還包括其他復發/難治性B細胞惡性腫瘤患者。

　　研究終點：主要終點是每位研究者的ORR評估；次要終點包括無進展生存期（PFS）、反應持續時間（DOR）、安全性和藥代動力學。

　　腫瘤反應情況

　　無論患者之前是否接受共價/非共價BTK抑制劑、BTK降解劑或BCL-2抑制劑治療，以及是否患有經典BTK抗性突變[C481X]和其他BTK突變（包括激酶死亡突變），都觀察到了腫瘤反應。主要研究作者李建勇為中國江蘇省南京醫科大學附屬第一醫院血液科主任。