轉移模型的選擇依賴于臨床研究目的
發布日期:2017-11-01為了克服同源模型的一些缺陷,已經開發了多種腫瘤類型的人類異種移植模型。通過直接植人人類腫瘤活檢組織,或注射建立的腫瘤細胞株已成功進行異種移植。前者具有保留原發瘤的形態學和分子標記的優勢。但是,使用這些人類腫瘤往往很難建立細胞系,而后者是體外研究的持續資源。
出國看病服務機構愛諾美康介紹到,這就是為何細胞系是更加有用的工具,可同時進行體外研究(生物化學、分子生物學、藥理學與藥效學等)和體內研究。盡管異種移植模型具有各種優勢,但它需要在免疫特許部位(如大腦或眼睛前房)或更多免疫缺陷鼠,以避免腫瘤細胞排斥然而,這樣就難以研究轉移腫瘤擴散過程中免疫系統的潛在作用。
這些免疫缺陷鼠的另外一個不足是,也會出現某些表型的改變,如血管生成等在轉移過程中發揮核心作用的步,以及不同腫瘤在小鼠不同品系的腫瘤轉移范圍和程度明顯不同。因此,轉移模型的選擇依賴于臨床研究的實驗目的。實驗性轉移模型(有時稱為“人工”轉移),是被廣泛用于研究小鼠轉移性疾病的生物學和治療的方法。在這些模型中,腫瘤細胞由靜脈(尾靜脈)注射產生遠處轉移,通常在肺部,或通過動脈內注射靶向中樞神經系統(CNS)。這種轉移模式有許多優點,包括可控制注人細胞的數量,以形成大小相對一致、部位明確以及特定時間的轉移灶。
因此,實驗性轉移模型成為藥物和生物制劑活性研究的重要工具,在促進了解轉移級聯過程的腫瘤細胞血管內滲過程以后階段的相關機制、過程以及分子等也發揮作用。然而,由于這些模型是直接將腫瘤細胞注人血液循環,并不能反映臨床轉移事件的完整過程,特別是許多轉移的早期步驟。
另一個缺陷是用于研究抗轉移作用,需要在腫瘤細胞接種后很快或者接種之前啟動治療,這不是模型本身固有的而是臨床研究設計的不合理所致。在“自發性”轉移模型中,腫瘤細胞從原發瘤部位自發地播散,并按照細胞播散的多步驟自然過程形成遠處轉移灶,常發生在肝和肺等相關部位,這些可反映疾病的臨床表現。但是,這些模型所產生的轉移灶有限而影響其應用。
而人類腫瘤皮下移植模型一般很少發生自然性轉移。異位移植瘤的轉移擴散低效,是由于生長因子和細胞相互作用的差異,而后者被認為是特定腫瘤類型轉移過程所必需的,在皮下微環境中缺乏。此外,皮下腫瘤可能被一個突出的纖維囊所包繞,阻礙其局部侵襲,繼而影響遠處轉移。事實上,早在19世紀,Paget就已指出腫瘤細胞轉移不僅取決于腫瘤細胞的特性,也取決于周圍微環境的相互作用。因此,越來越多的腫瘤細胞原位移植,作為更加符合生理學的轉移模型,用于轉移研究中。同樣,也有各種腫瘤原位移植的自發轉移模型。
出國看病服務機構愛諾美康介紹到,黑色素瘤是實用的原位移植模型之一,因為其靶部死于局部原位腫瘤。因此,成功建立原位黑色素瘤轉移位(皮下)注射方便,大量的黑色素瘤細胞株可在免疫缺陷模型的關鍵是成功切除原發腫瘤。然而,這也適合乳腺癌等腫瘤模型。要求切除原發瘤也可以被理解為CAR。正如Folkman等的建議,原發腫瘤釋放的內源性血管生成抑制劑,可能抑制遠處轉移灶的增長。所以,切除原發腫瘤可以消除這種遠處、全身性抗血管生成作用,并允許或促進協助轉移灶的進展。