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臨床抗腫瘤反應可用于免疫監測

發布日期:2017-11-08

免疫監視意味著免疫抑制的宿主,較免疫健全的宿主有更高的腫瘤發生率。獲得性免疫完全缺乏和先天性免疫,有嚴重缺陷的基因工程小鼠模型(GEM),較之免疫健全的同系模型,的確更易于自發或誘發腫瘤。人類的情況更加復雜,因為有和前述老鼠相似的免疫缺陷水平的人類個體,通常無法活到腫瘤出現的年齡。

有部分或一過性免疫缺陷的個體,如移植受體或艾滋病患者,其發生淋巴瘤和Kaposi肉瘤(HHV8)、宮頸癌(HPV)等病毒性腫瘤的發病率顯著升高。在免疫健全個體中,腫瘤必須找到逃避免疫殺傷的方法才能存活,所以它們應具有較低的免疫原性,此現象被稱為免疫編輯。通過比較免疫缺陷與免疫健全小鼠的腫瘤發生,再次得到明確證實。在功能性免疫系統缺失的情況下產生的腫瘤,較那些找到途徑逃逸,有效免疫監視的腫瘤具有更高的免疫原性。

出國看病哪個國家好?詳詢愛諾美康。免疫監視理論假定的3個連續階段的新版本是,癌細胞被免疫系統清除(elimination);腫瘤生長和免疫防御之間的平衡(equilibrium;—種類似于腫瘤休眠的機制),能保持腫瘤長時間內處于監視之中;腫瘤細胞逃逸(escape)免疫控制,進展為局部或轉移性腫塊。

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腫瘤采用被動和主動策略以逃避免疫識別。在人黑色素瘤中發現腫瘤抗原的下調,在多發性皮膚轉移灶樣本中,一些癌變病灶已經下調或完全丟失在其原發腫瘤中表達的抗原。T細胞抗原受體的激活,需要綁定到MHC分子的抗原性肽的表面表達,但80%~90%的人類腫瘤只表達很少或幾乎不表達。這可能導致MHC下調,成為腫瘤常見的免疫逃避機制。

同時,這種機制也是普遍的腫瘤細胞改變之一,其發生頻度與端粒酶激活等同,比P53突變更為常見。腫瘤還擁有其他的逃避途徑,可以與MHC或抗原缺失導致同樣后果,如降解蛋白質的抗原加工機構(免疫蛋白酶)、從細胞質到內質網轉運肽(TAP運載器)的缺陷,因為MHC-肽復合物就在其中組裝

腫瘤細胞還可以通過釋放負調控因子,主動抑制抗腫瘤免疫,如TGF-p、IL-10,誘導抑制性髓細胞(MDSC)或T細胞(Treg細胞)、TNF、FAS家族表面受體的表達,以觸發Th細胞和CTLS的凋亡。

在生物預測指標匱乏的情況下,臨床應答者和無應答者的對比可以揭示一些相關的免疫變量。在細胞毒性治療中,臨床反應與許多臨床參數相關,應答者中生存的后驗分析存在自我應驗預言的味道。這種情況在腫瘤免疫治療中存在概念性差異,由于免疫應答者的評估更接近于靶向治療的情況。一般來說,單獨評估表達特定靶點的患者,較之評估靶點陰性的患者更具價值。

在臨床實踐中,考慮到多個相關免疫反應的局部特性,對接受免疫治療的腫瘤患者進行免疫監測是困難的。一方面,更容易和更實用的監測應該基于外周血取樣。然而,臨床相關的和有意義的免疫反應,往往發生在轉移部位和局部淋巴結內。

在大多數情況下,只能通過細針穿刺或類似的繁瑣操作進行采樣。當測量全身性免疫反應時如循環抗腫瘤抗體,外周血指標的可靠性大;當測量的免疫反應是局部細胞反應如CTL活性(它導致免疫細胞外滲、成熟和活化)時,外周血指標的可靠性小。血液中的細胞因子水平是參差不齊的,如種系進化古老分子IFN-a,可以達到有意 義的全身性水平,而其他分子如IFN-7或TNF-a,僅在局部較高濃度時起生理作用,如果達到很高的全身性水平,它們會迅速成為有毒物質。

出國看病哪個國家好?詳詢愛諾美康。由于許多抗腫瘤免疫反應,具有內在的自身免疫性。在接受免疫治療的癌癥患者中,其自身免疫性象征可與免疫和臨床抗腫瘤反應相對應,因此可用于免疫監測。突出的例子是惡性黑色素瘤患者,在接種疫苗或以其他方式刺激黑色素細胞,和黑色素瘤細胞共享的分化抗原產生反應后,會出現自身免疫性白癜風。近的研究還顯示,自身免疫的一般性實驗室指標,如抗核抗體或抗甲狀腺自身抗體陽性的患者,在干擾素治療后生存率明顯提高。