免疫治療中細胞因子的轉化問題

在實踐中，只有能夠在生理上達到全身性高濃度的細胞因子，如IFN-a或CSFs，才可獲得批準進行臨床應用，而多數分子在早期臨床試驗中，卻產生了嚴重的毒性反應，并沒有達到作為治療藥物的批準要求。然而，在這些研究中激發研究人員，發展出各種聰明新奇的方法，在發揮藥物作用的同時避免全身性毒性反應，如過繼免疫治療和基因治療等。

在此，以IFNs和IL-2作為典型例子，以論述細胞因子免疫治療領域中的臨床和轉化問題。IFN-a是一個多數正常細胞、和腫瘤細胞均表達受體的多效性細胞因子，其在腫瘤治療中的功能可被視為其抗病毒功能的副產品。它既有直接的抗腫瘤活性，包括抑制細胞增殖和細胞毒作用，以及誘導MHC表達，也有經免疫系統介導的各種功能，包括促進DCs成熟、誘導Fc受體介導ADCC，以及促進巨噬細胞、NK細胞、T細胞和B細胞的活化和分化。

出國看病簽證辦理詳詢愛諾美康。早期在毛細胞白血病治療中已取得成功，因此在幾乎所有類型的腫瘤中廣泛進行了臨床試驗。然而，各種惡性血液病中出現的極高反應率，在實體腫瘤中卻無法復制，即便IFN-a現在依然經常用于黑色素瘤、腎癌和膀胱 癌的治療。在靶向治療時代，IFN-a不是靶向治療藥物，其靶細胞和作用機制具有多樣性，在大量實體腫瘤試驗證實，IFN-a治療的反應率非常之低，這反過來阻礙了IFN-a進一步發展。

惡性血液病對IFN-a的治療敏感性較高，更多地歸功于它的抗增殖和分化屬性，而不是免疫調節作用。據此，IFN-a更應屬于被動免疫而不是主動免疫。即使轉移性實體瘤的反應率較低（通常低于25%），但IFN-a治療依然是很重要的，仍有相當比例的患者將從IFN-a治療中得到很大的臨床獲益。

有兩類臨床相關因素展現其預測價值，包括與疾病進展、患者狀態、IFN反應性等相關的臨床因素，以及與免疫反應相關的臨床因素。前者包括原發腫瘤的受體數量、循環腫瘤細胞計數、患者的身體狀態、確診后的時間、血清乳酸脫氫酶（LDH）、血紅蛋白和鈣水平。免疫指標包括原發腫瘤浸潤性DCs的評估、從循環蛋白水平到基因多態性的細胞因子和趨化因子反應的各種參數，以及伴隨的自身免疫激活。

實體瘤IFN-a治療的重要改進，可能來自可靠預測指標的定義和驗證，以及限定IFN-a只給予有反應的病例。IFN-7和TNF-a：推動廣泛的IFN-a試驗進行的類比 推理，也導致有著類似活性特征細胞因子的臨床試驗，如IFN-7和TNF-a遺憾的是兩者都沒有表現出臨床作用，無法用于癌癥治療。lFN-7曾在多個臨床試驗中進行測試，高為DI期臨床試驗，并沒有表現出顯著的治療作用，但有IFN-7產生有害影響的提示，這可能與臨床前研究中發現的促轉移活性有關。

TNF-a的臨床前試驗，表現出有希望的抗腫瘤作用，但其人體毒性妨礙全身性臨床使用，只能進行局部治療，如用于 轉移性黑色素瘤的孤立肢體灌注。就TNF-a來說，一些實驗證據表明，細胞因子可以兼有促腫瘤和抗腫瘤活性。出國看病簽證辦理詳詢愛諾美康。20世紀80年代，TNF-a作為藥物的希望破滅，反而促進了細胞因子基因治療的出現，這是一個重要的技術進步。然而，實體瘤細胞閔子治療的低反應率至今沒有得到改善。