基因工程對生物技術的解決方案

一般情況下，單克隆抗體（mAbs）是腫瘤免疫學成功的臨床應用，這得益于單克隆抗體數十年來的臨床前開發、與被動特異性免疫的抗體，并不包括宿主主動免疫反應激活所要求的各種機制。此外，不同的治療活性實際上獨立于抗體的免疫學性質，在未來可能被不屬于免疫治療的不同分子所取代。

赴美看病服務機構愛諾美康介紹到，免疫抗腫瘤活性包括補體級聯激活，可以導致補體介導的靶細胞裂解，以及由表達巨噬細胞介導的補體依賴性，細胞介導細胞毒作用（CDCC）。此外，MC細胞和有Fc受體的其他細胞，可以執行抗體依賴性細胞介導細胞毒作用(ADCC）。所有的免疫機制通過抗體分子的Fc基團被激活，因此也被稱做“Fc依賴性”。

非免疫依賴性或非FC依賴性機制，是基于靶分子生物活性的中和，因此，其抗腫瘤潛能與靶抗原和腫瘤的增殖、存活和轉移擴散的相關性等直接相關。當靶點是癌抗原(oncoantigen）時，可以說與免疫機制無關（如前所述）。首先，抗體的結合可以觸發靶標的內吞和再循環，導致其在細胞表面缺乏，并在有足夠抗體濃度的情況下保持這一狀態。第二，抗體可以阻斷啟動信號傳輸所需的分子間相互作用，如HER-2和EGFR抑制酪氨酸激酶受體的二聚體化。

就HER-2而言，更進一步的有效機制是保護目標，免于被活化的蛋白水解所裂解，這種裂解即轉換P185成結構性活化形式的P95。具體某一腫瘤細胞類型和分子靶點，可對某種機制更為敏感。例如，B細胞一般對免疫裂解物敏感，而如CD20等靶點作為癌抗原，似乎扮演了次要的角色，因此，在CD20單克隆抗體治療B細胞淋巴瘤中，免疫機制發揮更重要的作用。

相反，轉移性實體腫瘤經常對不同程度的補體，和其他免疫裂解物有抵抗，但其增長和生存依賴于HER-2或EGFR 功能性表達。因此，治療活性的平衡可因為單克隆抗體的非免疫活性造成沉重的負擔。一個完全不同的治療方法是免疫調節抗體，它旨在激活（激發型單抗）或抑制（拮抗型單抗）由免疫系統細胞表達的靶分子功能。臨床上典型的免疫調節單克隆抗體是直接針對CTLA4(CD152）的單克隆抗體。CTLA4是一種表面受體，能夠抑制T細胞的活化，也由Treg細胞表達。

多數單克隆抗體是小鼠來源的，因此，可以被人體免疫系統識別為外源性蛋白，并誘發人抗鼠抗體（HAMAs）的中和反應。此外，人Fc受體的相對種屬特異性可以阻礙一些Fc依賴性效應的發生。在單克隆抗體以體內診斷為目的進行單次給藥的情況下，這些局限性是可以容許的，但并不適合重復的治療性給藥。

赴美看病服務機構愛諾美康介紹到，生物技術解決方案是通過基因工程 ，制造產生單克隆抗體的雜交瘤細胞，以人的編碼序列代替小鼠序列。這僅限于免疫球蛋白分子的重鏈和輕鏈恒定區，只保留小鼠可變區或擴展至框架區，即可變區的 不變部分，并不直接參與抗原結合的嵌合抗體分子，以獲得充分人源化的單克隆抗體。

鑒于大部分HAMAs是直接針對恒定區的，這兩種解決方案對于反復的人體應用是可以接受的，盡管原則上全部人源化更為理想。近年來，人體單克隆抗體的生產技術更加可靠，可以看到這些藥物的不斷涌現，而且這些藥物的現有結構，已不需要為人體應用而進行修正。