單克隆抗體容易導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞變異

單克隆抗體的精確靶向特異性，除了其作為藥物使用，還可作為歸巢成像和治療性制劑進(jìn)人腫瘤病灶。由于抗體分子的分子量大，可以通過(guò)化學(xué)反應(yīng)或基因工程容易地連接各種小分子，而不改變抗體的特異性和功能。同位素標(biāo)記，如被用來(lái)生產(chǎn)用于體內(nèi)診斷的單克隆抗體，數(shù)個(gè)此類制劑已經(jīng)獲得批準(zhǔn)，用于檢測(cè)淋巴瘤或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤。放射性同位素、毒素、藥物或藥物前體活化劑，因?yàn)橹委熌康呐c單克隆抗體聯(lián)系在一起。

但是，這種方法存在免疫抗原性，及毒性基團(tuán)的非特異性細(xì)胞毒作用等相關(guān)問(wèn)題，至今未能在轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤中獲得廣泛使用。針對(duì)B細(xì)胞抗原如CD20的治療性單克隆抗體，首先展現(xiàn)臨床活性并在美國(guó)獲得批準(zhǔn)，這可能歸功于B細(xì)胞淋巴瘤中靶點(diǎn)的表達(dá)頻率，和腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫介導(dǎo)機(jī)制的敏感性。目前批準(zhǔn)的制劑包括用于急性粒細(xì)胞白血病的針對(duì)CD33，和用于慢性B細(xì)胞淋巴瘤的針對(duì)CD52(campath）的單克隆抗體。

海外醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康介紹到，針對(duì)實(shí)體瘤的單克隆抗體發(fā)展曾經(jīng)受到許多挑戰(zhàn)，目前標(biāo)準(zhǔn)的單克隆抗體如曲妥珠單抗就險(xiǎn)些在完成過(guò)程中被放棄。曲妥珠單抗對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，及近在輔助治療中的治療作用已被證實(shí)，為針對(duì)腫瘤細(xì)胞（EGFR）或內(nèi)皮細(xì)胞（VEGFR），表達(dá)的生長(zhǎng)因子受體的其他單克隆抗體的開發(fā)和批準(zhǔn)鋪平了道路。

單克隆抗體是一種通用而易控制的技術(shù)，可以針對(duì)幾乎所有與癌癥有關(guān)的表面或細(xì)胞外分子。前幾個(gè)被批準(zhǔn)的單克隆抗體的成功應(yīng)用，為更多目前處于完成中的抗體鋪平了道路。靶向治療中的單克隆抗體，和小分子抑制劑的優(yōu)勢(shì)和局限性，現(xiàn)在應(yīng)用單克隆抗體或小分子抑制劑（SMI）都可以靶向重要的癌蛋白，重要的是理解每種治療劑的優(yōu)勢(shì)和局限性。單克隆抗體可結(jié)合細(xì)胞抑制性非免疫機(jī)制的功能，和免疫介導(dǎo)的細(xì)胞毒活性，而SMI無(wú)法激活后者。單克隆抗體重要的局限性是免疫球蛋白不能滲人腫瘤細(xì)胞內(nèi)。

因此，單克隆抗體只能針對(duì)表面或細(xì)胞外抗原，而SMI可以歸巢于表面分子的胞內(nèi)域，如酪氨酸激酶的催化域，以及所有類型細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)。無(wú)論是出于設(shè)計(jì)需要還是機(jī)緣巧合，廣譜的SMI更容易獲得。旨在抑制一個(gè)特定靶點(diǎn)的許多SMI實(shí)際上都會(huì)影響更多的靶點(diǎn)，這終將轉(zhuǎn)化為更多的臨床獲益，如伊馬替尼和KIT治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。這方面單克隆抗體的精確特異性可謂不利，但是多個(gè)單克隆抗體可以很容易地結(jié)合在一起，產(chǎn)生多靶點(diǎn)的廣譜藥物。

海外醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康介紹到，單克隆抗體和SMI治療，都容易導(dǎo)致耐藥性腫瘤細(xì)胞變異，且耐藥的分子機(jī)制可有很大差異。單克隆抗體耐藥腫瘤可表現(xiàn)出“并行”信號(hào)通路的激活，使腫瘤細(xì)胞的存活和增殖不依賴于靶分子。SMI耐藥的腫瘤細(xì)胞可改變靶分子結(jié)構(gòu)的突變，例如影響酪氨酸激酶ATP結(jié)合口袋的突變。單克隆抗體對(duì)于造成SMI耐藥的細(xì)胞，內(nèi)催化結(jié)構(gòu)域的突變通常是不敏感的。

不同于SMI，針對(duì)不同功能或不同分子的單克隆抗體，是一類具有相同特性的分子。生物學(xué)、免疫學(xué)和藥理學(xué)特性，多數(shù)依賴于免疫球蛋白分子的恒定區(qū)，而不依賴于可變區(qū)編碼的抗原特異性。恒定可變區(qū)的雙重性，可以在單克隆抗體治療中帶來(lái)不必要的毒性和副作用。常見的副作用（如類流感癥狀）多數(shù)是短期和輕度的，這是由恒定區(qū)的免疫相互作用，和靶向特異性的非依賴性所致。