神經內分泌腫瘤：美國是否有標準治療方法？

長期以來，神經內分泌腫瘤在醫生和患者面前，一直是一個悖論：雖然腫瘤通常是惰性的，但也很難治療。Strosberg等人在本期GCR上的綜述表明，雖然這些腫瘤的內在特性可能不改變，但治療神經內分泌惡性腫瘤的治療方案正在迅速發展。特別是用于患有晚期腫瘤患者的新穎的“靶向治療”。然而，盡管取得了這些進展，但對于這些患者的標準治療方法仍然沒有多少共識。

出國就醫服務機構愛諾美康介紹到，神經內分泌腫瘤臨床上獨特的特征，可能就是它們的致命弱點。我們早就知道，神經內分泌腫瘤是高度血管性的，近的研究已經證明患者的血管內皮生長因子（VEGF）及其受體的表達水平升高。針對VEGF途徑的特定療法或許就是我們的突破點，讓我們得以超越傳統的具有細胞毒性的療法。

貝伐單抗是一種針對VEGF配體的單克隆抗體，是在神經內分泌腫瘤中首先評估的治療方法之一。一項晚期類癌腫瘤患者的隨機II期研究顯示，貝伐單抗治療與α干擾素治療相比，與腫瘤應答在客觀上相關，并能夠改善腫瘤無進展生存時間。另一項II期研究表明，使用sunitinib（一種同時針對VEGF受體而且PDGFR，RET和c-Kit的酪氨酸激酶抑制劑），16％的胰腺神經內分泌腫瘤患者的腫瘤有應答。近，酪氨酸激酶抑制劑索拉非尼的使用也出現類似的抗腫瘤活性。

神經內分泌腫瘤新治療方法除了包括VEGF通路抑制劑，還有mTOR抑制劑。mTOR指的是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白，是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，同時也是調控細胞生長的重要靶標,在細胞的存活、增殖及營養物質的攝取等方面具有重要作用，mTOR在受體酪氨酸激酶（包括VEGF受體）作用下游起作用。出國就醫服務機構愛諾美康介紹到，mTOR的抑制劑是第二類靶向藥的代表，針對的是在神經內分泌腫瘤有初步證據顯示具有活性的靶標。雖然評估替西羅莫司的II期研究結果令人失望，但在口服mTOR抑制劑依維莫司的II期研究中，18％的類癌患者和20％的胰腺神經內分泌腫瘤患者中觀察腫瘤應答。

這些初的結果也鼓勵了多機構共同組織的大型隨機研究的開展，旨在更確切地評價VEGF通路抑制劑和mTOR抑制劑在神經內分泌腫瘤中的功效。由西南腫瘤組織（S0518）的一項研究，比較的是晚期類癌腫瘤患者單用貝伐單抗治療與α干擾素治療的差異。

與此同時，一項國際研究比較舒尼替尼與安慰劑在治療胰腺神經內分泌腫瘤患者的差異。目前正在進行兩項明確的III期研究評估依維莫司的療效，其中一項的試驗對象時胰腺神經內分泌腫瘤和其他類癌腫瘤患者。有證據表明，VEGF途徑抑制劑和mTOR抑制劑在神經內分泌腫瘤中都有活性，這就意味著，針對廣泛的受體酪氨酸激酶/PI3-激酶/AKT/mTOR細胞信號傳導途徑的其他藥物，也可能對神經內分泌腫瘤有活性。

出國就醫服務機構愛諾美康介紹到，新的潛在治療策略固然讓人興奮，但既有治療策略還是有效的。生長抑素類似物對于出現激素分泌過多癥狀的患者，已經確立為有效治療方法。近開發的一些生長抑素類似物或許能在患者癥狀控制方面有改善。一個有待解決的問題是，生長抑素類似物是否也有助于控制腫瘤生長，如果是的話，是否也能用于非分泌性腫瘤患者。

鑒于生長抑素受體在神經內分泌腫瘤中的表達率高，以及“冷”生長抑素在控制癥狀方面的功效，使用放射性標記的生長激素抑制素類似物治療，從本質上是有吸引力的。在一系列I期和II期研究中，摻入銦-111，釔-90或镥-177的許多不同的放射標記蛋白與生物化學和放射性應答相關。盡管這種方法有前景，但對于這些藥物的佳同位素和劑量方案仍然沒有多少共識，對其耐受性也沒有廣泛的了解。我們需要對這些藥物進行嚴格的研究，采取一致的給藥標準和確定劑量，以更好地確定它們在治療神經內分泌腫瘤患者中的作用。

細胞毒性化療的使用在特定神經內分泌腫瘤患者的治療中發揮作用。但是在大多數類癌腫瘤患者中，與傳統的細胞毒素療法相關的益處似乎很少。相反，基于鏈脲佐菌素的方案對胰腺神經內分泌腫瘤患者是有活性的;事實上，鏈脲佐菌素目前是FDA批準用于該適應癥的唯一藥物。由于神經內分泌腫瘤晚期患者可能在很多年里都有良好狀態，因此這些方案的常規使用經常受到質疑，因為可能有潛在毒性。較新的納入替莫唑胺的化療方案可能是整體上更有吸引力的替代方案，目前正在進行臨床研究評估。

將這些多種治療選擇轉化為合理的治療方案，仍然是一項艱巨的任務。目前我們缺乏對于晚期患者的標準化治療方法，這背后有幾個原因。其中重要的原因是，直接比較不同治療方式的隨機研究，可用性是有限的。雖然從患者的角度來看，神經內分泌腫瘤的惰性是有益的，但是這就讓臨床試驗標的的設定變得很困難。使以傳統的回應標準來看，大多數神經內分泌腫瘤的研究都顯示疾病穩定率高。加之這些腫瘤的不同的臨床過程，讓研究人員很難甚至不能確定，病情穩定到底是藥物的作用，還是這只是病情發展的自然階段。

同樣，神經內分泌晚期腫瘤患者存活時間很長，也給生存數據的評估帶來挑戰。目前的隨機試驗選取的標的是評價疾病進展時間，而不是總體生存時間，這么做是妥當的，也能讓研究人員更及時的方式獲得新藥的功效數據。或者，腫瘤應答的替代標的（包括生物化學標志物作為反應標的），也可以加速新藥的開發。

正在進行中的貝伐單抗，舒尼替尼和依維莫司隨機研究是我們為神經內分泌腫瘤患者更好地確定治療方案的第一步。出國就醫服務機構愛諾美康介紹到，如果成功的話，這些研究會在神經內分泌腫瘤治療中，獲得監管批準方面為我們指明道路，這也有助于促進在其他治療藥物的發展。我們也許可以期待，在不久的將來，神經內分泌腫瘤雖然是惰性的，但我們有更多藥物來治療它。

參考：

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC26330