海外醫療 重癥肌無力的臨床對照試驗

直到2008年，醫學文獻基本上都贊成用MMF治療MG。許多病例報告，開放性試驗研究，回顧性研究和一項小型安慰劑對照試驗均顯示臨床獲益。近，兩項雙盲，安慰劑對照，隨機臨床試驗產生了不那么積極的結果。在大家的期待之下，2008年有了2項大規模，雙盲，安慰劑對照隨機臨床試驗的結果公布，這些試驗測試了MMF在MG中的療效（Sanders et al 2008；The Muscle StudyGroup 2008）。海外醫療研究令人驚訝，引起了神經肌肉研究者群體的熱議。

這些研究中的第一項是由肌肉研究組（MSG）實施的，旨在比較MMF聯合強的松（20 mg/d）和單用強的松（20 mg/d）在治療全身性MG的效果，（肌肉研究小組2008）。這項研究是一項由研究者發起，前瞻性的，多中心隨機雙盲的控制實驗，以比較兩種治療方案。每位參與的患者必須年滿18歲，AChR抗體呈陽性，有輕度至中度嚴重的MG癥狀。

如果患者以前使用過非皮質類固醇免疫調節劑，或入組前2周吡啶斯的明劑量有波動，或曾診斷患有胸腺瘤，或有嚴重的虛弱或口咽/呼吸道癥狀，或在12個月內進行了胸腺切除術，或者在入選前90天內使用過皮質激素，PLEX或IVIG，則不能參加試驗。80名患者隨機接受每日兩次1.25g MMF聯合潑尼松（20mg/d），或安慰劑聯合20mg/d潑尼松。患者隨訪時間12周，然后可以選擇開放標簽的MMF6個月。主要終點變量是從基線至12周的總QMG評分，次要終點變量包括總肌無力MMT評分改變，MG日常生活活動評分變化，大肺活量變化以及SF-36v2評分變化。

海外醫療機構愛諾美康介紹到，這項研究的結果發現，在主要終點和次要終點的結果方面，兩組之間沒有區別。副作用，如腹瀉，腹部絞痛，惡心和嘔吐，在MMF組中比安慰劑組更常見。本研究MMF組患者有出現尿路感染和蜂窩織炎，但兩組感染率沒有顯著差異（The Muscle Study Group 2008）。

第二項研究著手評估MMF作為類固醇藥物在MG患者中的有效性，安全性和耐受性（Sanders et al 2008）。與第一項研究相似，這項研究是前瞻性隨機多中心的雙盲實驗。176名全身性MG和AChR抗體陽性的患者參與，在隨機分組前，接受至少4周的強的松治療（20mg/d或更多），無額外的免疫抑制治療。患者隨機分配接受36周潑尼松聯合MMF（2g/天）或潑尼松和安慰劑。主要終點定義為達到低限度表現或藥物緩解，并在固定時間表上減少皮質類固醇劑量的復合型測量（Sanders等2008）。次要終點包括生活質量評分，疾病嚴重程度和安全性。

這項研究發現，在減少類固醇劑量期間，MMF效果并不優于安慰劑。MMF與安慰劑兩組在QMG，SF-36，日常生活中的活動方面也做了全面評估，患者評分沒有顯著差異。此外，MMF組發生嚴重感染的幾率（8.0％）高于安慰劑組（3.4％）。MMF的患者出現的嚴重感染包括致命性肺炎。MMF組頭痛發生率也較高（12.5％比6.8％）；然而，MG惡化方面，安慰劑組（20.5％）比MMF組（11.4％）組更為頻繁（Sanders等人2008）。

本研究收集的過去關于MMF在MG治療中的作用，既不詳盡也非終定論。早期的報告和研究似乎暗示了MMF的療效，而新的安慰劑對照試驗并沒有明確證明MMF與安慰劑相比有什么益處，述每篇文章都有可批評之處的。早期的病例報告很令人鼓舞，但也摻雜了積極的研究偏見。目前還知道MMF以前用于MG多少次是沒有效果的。這種“失敗”通常沒有呈現出來，或者未被主要出版物接受。

另外，許多早期出版物中存在重大的混雜因素。這些研究中的大多數患者曾接受皮質類固醇激素治療，硫唑嘌呤，環孢菌素，胸腺切除術，IVIG，吡啶斯的明或全身放射療法。在許多情況下，這些療法在MMF的評估期間仍在使用或停用，因此研究結果的解釋變得復雜。如果使用MMF前已經停止治療，長期或甚至延遲的治療效果，可能被不適當地歸因于MMF。同樣，MMF和同時使用的藥物之間可能發生積極或消極的相互作用。不幸的是，早期的研究在這種干擾效應的評估方面都沒有相關設計。

由于近兩項研究結果出人意料，海外醫療研究人員，開始仔細審視新的隨機臨床試驗許多臨床醫生和科學家都在思考，為何在初步報告中看起來如此有前途的藥物，治療效果卻平平。他們提出了各種各樣的解釋，例如批評：1）研究的時間長度;2）選定的患者人群;3）同時使用潑尼松;4）多中心方法;5）主要療效指標。許多臨床醫生基于先前的臨床經驗，捍衛MMF的使用，同時駁回了近的兩個臨床試驗的結果。科學和臨床社區應該小心，不要完全忽視這兩個新試驗的結果。相反，這些試驗應該被接受為：MMF用于MG的豐富的知識背景中的兩個證據。

在某些方面，新MG治療的研究結果中，MMF效應是負面的，這并不令人吃驚。雖然之前的病例報告和回顧性研究顯示有療效，但以前的唯一一項安慰劑對照試驗（雖然效力不足）沒有顯示出積極的結果（Meriggioli等，2003）。此外，近的臨床試驗可能沒有評估從MMF中獲益大的重癥肌無力患者。雖然肌肉研究小組的試驗計劃周密，仔細執行，并且分析充分，但只是在一個非常特殊的（也許太短）的時間框架內，在非常小的MG患者亞群中討論MMF的有效性問題，同時使用強的松和一個特定的（也許是未被重視的）主要終點。雖然一些文獻說明MMF有早期療效，但85例患者的回顧性研究報告僅在用藥平均26.7周后才有大客觀益處。如果試驗進行的時間較長，則有可能證明療效分離。而且，雖然QMG評分可以量化治療效果，但很少有人會認為QMG評分是治療效果的完美測量。MSG研究能夠檢測到兩組之間QMG評分的差異。但很難確定QMG評分是不是測量臨床差異的合適的方法。

同樣，2008年Sanders等MMF臨床試驗也有相似的局限性。正如他們的論文所指出的那樣，他們的研究結果有可能被過度嚴格的治療反應定義所調節，研究期可能太短（36周），潑尼松劑量低（7.5mg/天），以及參與者納入標準傾向于癥狀不重，老年，男性和長期疾病患者（超過3年）的（Sanders等，2008）。就像肌肉研究組的研究一樣，這項試驗的結果與本臨床試驗中研究的患者群體都有其局限。

海外醫療機構愛諾美康介紹到，對于2008年臨床試驗陰性結果的另一個可能的解釋是，強的松低劑量和MMF對中度嚴重的MG患者的益處不是累加的。MMF沒有單獨研究，而是作為潑尼松的附加療法。應進一步研究MMF作為單一療法（針對安慰劑）或作為其他非類固醇免疫抑制治療的附加療法的功效，以驗證這一假設。將來，應該研究在一個更普遍的重癥肌無力人群中，研究MMF的效果。臨床試驗中陰性的研究人群可能癥狀輕微，即添加藥物不會產生任何額外的可測量的益處。出于這個原因，MMF也應該在更嚴重的MG患者，或單獨使皮質類固。

后，應該指出的是，在大多數上述研究中，終點選擇存在很大差異。結果測量選擇的不同，可能在上述文獻的明顯矛盾的結果有重要影響。為了在將來的臨床研究中測量患者相關MG癥狀的變化，需要繼續做研究，以完全確定和驗證理想的臨床結果。

根據近的研究，患者，保險公司和公眾將很快提出疑難問題。MM的使用可能會受到質疑。醫生將不得不根據文獻中目前的情況，為每位患者確定佳的治療方案。鑒于近兩項陰性臨床試驗的局限性以及MMF用于MG的許多未解決的問題，需要進一步的海外醫療研究。確定MMF在MG治療中的真正地位，我們還有很多研究要做。盡管近的研究，仍然存在關于MMF的長期療效，佳劑量，佳使用人群，佳使用時間，作為組合療法的益處和長期安全性的問題。這些具體問題在未來應該通過前瞻性安慰劑對照研究來解答。