安德森癌癥中心 抑制機制的抗腫瘤作用

一般情況下，EGFR和HER2都是ErbB/HER受體家族的酪氨酸激酶受體，與配體的結(jié)合及受體的二聚體化，可以激活多條信號通路。其中包括與細胞生存和增殖相關(guān)的PI3K/Akt通路，和Ras/MAPK通路等抗EGFR抗體，西妥昔單抗和帕尼單抗就可以通過抑制配體與EGFR的結(jié)合，及EGFR的二聚體化，從而阻斷EGFR的下游信號通路的激活，進而誘導(dǎo)細胞周期阻滯和腫瘤細胞凋亡。

安德森癌癥中心轉(zhuǎn)診機構(gòu)愛諾美康介紹到，結(jié)腸癌常在KRAS的二號外顯子，發(fā)生一種激活性突變，而KRAS正是EGFR下游通路的一個關(guān)鍵信號分子，因為KRAS的持續(xù)性激活，抗EGFR抗體治療對此類病人無效。與EGFR不同，HER2分子沒有明確的配體，赫賽汀和帕妥珠單抗等抗HER2抗體，主要通過抑制受體的異二聚化或同源二聚化，及抑制受體的內(nèi)化而發(fā)揮作用。利妥昔單抗的靶點CD20，可以通過BCL-2激活B細胞的抗凋亡細胞信號通路，而抗CD20抗體可以通過抑制CD20的這種作用，而促進腫瘤細胞的凋亡。

安德森癌癥中心轉(zhuǎn)診機構(gòu)愛諾美康介紹到，有些抗體的靶點，是腫瘤微環(huán)境中的一些分子，通過抑制血管生成等機制而發(fā)揮抗腫瘤作用。比如，許多腫瘤組織高表達VEGF分子，而VEGF分子與血管內(nèi)皮上的受體結(jié)合可以刺激血管生成。抗VEGF抗體貝伐珠單抗和抗VEGFR2抗體，雷莫蘆單抗都可以阻斷VEGF和VEGFR的結(jié) 合，從而抑制腫瘤血管生成。貝伐珠單抗在針對多種實體瘤的治療中發(fā)揮療效，包括非鱗狀非小細胞肺癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌、轉(zhuǎn)移性HER2陰性乳腺癌、腎癌和胰腺癌。

多種證據(jù)顯示，阻斷受體信號傳遞并非腫瘤靶向抗體的唯一作用機制，抗HER2抗體和抗EGFR抗體治療腫瘤過程中，免疫機制所發(fā)揮的作用已被反復(fù)證明。首先，這些抗體的臨床作用與NK細胞、單核細胞及粒細胞等發(fā)揮溶細胞作用，細胞表面的Fc7R多態(tài)性具有相關(guān)性。其次，EGFR的表達水平、激活狀態(tài)及基因組拷貝數(shù)的變化，都與抗體治療的臨床效果不存在明顯關(guān)聯(lián)。后，如果在體外培養(yǎng)系統(tǒng)中不存在淋巴細胞，則抗體藥物不能誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡。

許多研究已經(jīng)在小鼠腫瘤模型及臨床病人中證實，抗體Fc段與Fc受體之間的相互作用，對于抗體的抗腫瘤作用至關(guān)重要。相比于野生型小鼠，赫賽汀和利妥昔單抗在Fc7R缺陷小鼠中的抗腫瘤活性要弱很多，F(xiàn)cR的多態(tài)性有助于增強抗體與之結(jié)合的能力，而利妥昔單抗、西妥昔單抗以及赫賽汀的臨床作用，均與FcR的多態(tài)性顯著相關(guān)。安德森癌癥中心轉(zhuǎn)診機構(gòu)愛諾美康介紹到，F(xiàn)CGR3A-158V可編碼一種高親和力的FC7RIEA，研究發(fā)現(xiàn)，攜帶FCGR3A-158V的非霍奇金淋巴瘤病人，接受利妥昔單抗治療后，客觀緩解率高達90%，而攜帶低親和力型FCGR3A-158F的病人，接受利妥昔單抗治療的客觀緩解率只有67%。

在使用西妥昔單抗治療結(jié)直腸癌病人時發(fā)現(xiàn)，攜帶高親和力型FCGR3A-158V的病人，接受抗體治療后的中位無進展生存時間為3.7個月，而不攜帶任何高親和力型FcR的病人中位，無進展生存時間僅為1.1個月。

安德森癌癥中心轉(zhuǎn)診機構(gòu)愛諾美康介紹到，與此類似，攜帶FCGR3A-158V純合子的乳腺癌病人，接受赫賽汀治療后的客觀緩解率高達82%。而攜帶FCGR3A-158F的病人客觀緩解率僅為40%，而且前者的無進展生存期也更長。