海外醫療 抗體機制影響腫瘤治療效果

對于一種抗體來說，其作用機制是多方面的，這些作用機制之間也會相互影響發生協同或者拮抗，并影響到終的腫瘤治療效果。有時候，人們根據設想開發出一種抗體，意圖通過某種機制來抑制腫瘤，但在實際使用時，常常會發現另外一種機制也在發揮重要作用。比如，有時候通過藥物破壞腫瘤細胞的信號通路，也許會降低抗體與腫瘤表面抗原的結合，從而影響抗體發揮誘導ADCC的作用。

海外醫療服務機構愛諾美康介紹到，抗體介導的腫瘤細胞死亡，可以促進抗原提呈細胞對腫瘤抗原的攝取、加工和提呈，繼而促進機體抗腫瘤免疫應答。為了提高單克隆抗體的抗腫瘤效果，在早期，人們主要關注于如何能夠增加抗體，對腫瘤細胞直接的細胞毒作用。通過與放射性核素、藥物、毒素及酶的偶聯，就形成了多種抗體衍生藥物，并在臨床上取得了一定的治療效果。

有三種抗體偶聯制劑，被FDA批準用于血源性惡性腫瘤的治療。其中，替伊莫單抗和碘-131（1311）托西莫單抗，都屬于靶向CD20的放射免疫治療藥物（RIT），用于治療復發性和（或）利妥昔單抗難治性濾泡型或低級別淋巴瘤。第三種被批準的抗體偶聯劑是Brentuximab vedotin，它的單克隆抗體和微管破壞劑MMAE偶聯而成。目前，該藥物已被批準用于治療間變性大細胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤的治療。

在二十世紀七八十年代，海外醫療就開始把抗體與一系列蛋白毒素如蓖麻毒素、銅綠假單胞菌外毒素、白喉毒素偶聯在一起。由于蛋白毒素具有免疫原性，而且這種藥物在發揮毒性作用時不具有特異性，使得這方面的嘗試一直沒有取得較大突破。但是，在免疫毒素研究中積累的經驗，很大地促進了抗體-藥物偶聯劑（ADC）的發展。

抗體藥物偶聯劑用小分子藥物代替了蛋白毒素，從而大大降低了藥物的免疫原性。目前，常用于偶聯的小分子藥物主要包括卡奇霉素、MMAE、美登素。卡奇霉素可以結合于DNA并致其斷裂；MMAE可以阻斷微管蛋白的多聚化；美登素可以抑制微管的裝配，能夠通過使DNA交聯而發揮作用。海外醫療領域在設計抗體偶聯劑的時候，抗體與藥物之間的連接頭是至關重要的，它必須能夠把藥物和抗體有效地連接在一起，又不影響抗體的特異性。還要維持藥物在體內的穩定性，特別是藥物被細胞內吞后，要保證藥物能夠在合適的位置釋放出來。

吉姆單抗、奧佐米星是由抗CD33抗體與卡奇霉素偶聯而成，是FDA批準的第一個抗體-藥物偶聯劑。2000年，該藥物被批準用于治療CD33陽性的急髓性白血病，但是藥物上市后的統計研究發現，該藥物不僅不能夠延長病人的生存時間，而且相比單獨使用化療方案對人體造成的毒性更局。于是在2010年，該藥物主動退市?？笴D30抗體與MMAE偶聯而成，抗體與藥物之間的連接頭包含一個短肽，該短肽可以被內涵體和溶酶體中的組織蛋白酶-B切斷，MMAE繼而被釋放出來對微管的功能造成破壞，終造成細胞的凋亡。由于在臨床試驗中表現出來的良好效果和安全性，該藥物于2011年被FDA加速批準用于霍奇金淋巴瘤病人。

海外醫療服務機構愛諾美康介紹到，治療自體干細胞移植治療失敗，不適于干細胞移植治療，而且至少經歷過兩次化療但治療失敗的大細胞淋巴瘤病人，臨床前研究的結果證明，Brentuximab vedotin對于治療間皮瘤也有一定效果，但對于其他腫瘤的治療效果還需進一步研究。