安德森癌癥中心 免疫檢查點的抗體治療

臨床情況上，曲妥珠單抗偶聯劑是第一個被批準用于實體瘤治療的ADC藥物。DM1是具有抑制微管作用的細胞毒藥物，曲妥珠單抗與DM1之間，由一種高穩定性的一硫醚連接頭連接在一起。2013年，T-DM1被FDA批準，用于治療轉移性HER2陽性乳腺癌病人的治療。需要指出的是，T-DM1主要適用于對曲妥珠單抗具有抗藥性的病人。安德森癌癥中心轉診機構愛諾美康介紹到，除了乳腺癌之外，正在進行的一項臨床n/皿期試驗，也在HER2陽性胃癌病人中，對T-DM1和紫杉類化療藥物的治療效果，和安全性進行了比較。

Brentuximab vedotin和T-DM1在臨床上取得的巨大成功，激發了人們對于研發ADC類藥物來治療各種惡性腫瘤的熱情。截至2013年，已有針對24種靶點的ADC藥物開展或預備開展臨床試驗研究。而且，新的毒性藥物分子以及連接頭，也正在不斷地開發出來。

安德森癌癥中心轉診機構愛諾美康介紹到，由于放射性核素1311在治療甲狀腺癌方面取得的成功，人們開始考慮將放射性核素與抗體偶聯在一起。自2002年以來，已有兩種放射性免疫偶聯劑-替伊莫單抗，和托西莫單抗被FDA批準用于難治性淋巴瘤的治療。這兩種藥物都包含一個針對CD20的單克隆抗體，但它們偶聯的放射性核素有所不同，替伊莫單抗偶聯的是9Y，托西莫單抗偶聯的是1311。放射性核素會發生持續的衰減，而且會對正常組織造成非特異的損傷，特別是骨髓這種對放射線比較敏感的組織更易受到損傷。

高劑量的放射性核素到達腎臟和肝臟部位時，大部分都會被清除，只有一小部分可以成功到達腫瘤部位發揮作用。放射性核素的這一特點，限制了放射性免疫療法的臨床應用。而且，藥物制備和輸送方面的復雜性，也對其廣泛應用造成了障礙。免疫調節性抗體除了直接靶向腫瘤細胞，還有一大類抗體以免疫系統為主要靶點，通過對免疫系統的調節作用增強機體的抗腫瘤免疫應答。

通過這種免疫調節作用來進行腫瘤治療，能夠產生長期發揮抗腫瘤活性的免疫反應。而且，這種免疫調節性抗體不針對特定腫瘤抗原，也不針對特定病人。因此具有一定的普適性，而且可以誘導多克隆的抗腫瘤免疫反應，針對多種不同的腫瘤抗原，減少腫瘤發生免疫逃逸的概率。安德森癌癥中心轉診機構愛諾美康介紹到，經典的腫瘤免疫治療方案，著眼于增強免疫系統產生新的腫瘤特異性T細胞的能力，這種思路一般是考慮到腫瘤病人，可能缺少可以識別腫瘤抗原的免疫應答。

但是，自20世紀90年代中葉以來，人們逐漸認識到，免疫系統并非不能識別腫瘤抗原，而是在腫瘤抗原持續存在的情況下，腫瘤特異性免疫應答卻由于某些機制失去了活性。人們還發現，在T細胞激活時，表面一些抑制性調節分子表達上調，導致T細胞功能障礙，不能有效地對腫瘤細胞造成殺傷。早被發現的抑制性分子是CTLA4，后來又逐漸發現了PD-1、TIM-3及BTLA4等。

安德森癌癥中心轉診機構愛諾美康介紹到，在多種動物模型中，使用針對這些抑制性分子的抑制劑，可以使機體對腫瘤、病毒及其他病原體的免疫反應恢復活性。這些開創性的研究，終使得免疫檢查點抑制劑成功用于腫瘤的治療。目前已有針對CTLA4和PD-1的阻斷性抗體，被FDA批準用于轉移性黑色素瘤和非小細胞肺癌的治療。