出國就醫 治療黑色素瘤藥物的批準

經研究發現，CTLA4是表達于活化T細胞表面的、一種關鍵的抑制性調節受體，可與表達在樹突狀細胞及其他抗原胞，免疫球蛋白家族中的B7-1和B7-2結合。CTLA4與配體的結合可以有效地防止T細胞過度活化，并降低其擴增能力，通過這種機制CTLA4可以控制免疫應答的活化程度，并降低慢性自身免疫性炎癥發生的概率。而且，CTLA4還組成性表達于Treg細胞表面，其對于Treg細胞的免疫抑制功能也十分重要。

出國就醫服務機構愛諾美康介紹到，早發現CTLA4在抑制T細胞功能方面的作用，是在CTLAW基因敲除小鼠中，研究發現敲除CTLA4的小鼠，會發生致死性的多器官炎癥疾病。在后續的動物實驗中發現，利用抗CTLA4抗體阻斷其功能，可以通過CD4T細胞依賴的作用，有效地預防并逆轉CD8T細胞的耐受。

一系列研究發現，抗CTLA4抗體發揮抗腫瘤作用，一方面依賴于增強T細胞的效應功能，另一方面依賴于對Treg細胞的抑制。這些臨床前研究的結果，都揭示了抗CTLA4抗體在增強適應性免疫應答，促進腫瘤消退中的作用。在小鼠模型中進行的臨床前研究，充分證明了CTLA4阻斷劑可以有效地提高機體抗腫瘤免疫應答的活性。

之后，便有兩家制藥公司積極推動兩種全人源化的抗CTLA4抗體，易普利姆瑪和曲美母單抗的腫瘤治療臨床試驗。易普利姆瑪是一種IgG，型單克隆抗體，曲美母單抗是IgG2S，它們都能以低于10mol/L的濃度與CTLA4結合。出國就醫臨床試驗顯示，抗CTLA4抗體對黑色素瘤、腎細胞癌、前列腺癌、膀胱上皮癌和卵巢癌等多種腫瘤都有治療效果。

有兩個易普利姆瑪的BI期臨床試驗，在晚期黑色素瘤病人中進行，其中一個臨床試驗對曾接受過其他治療方案的、不能切除的三期或四期黑色素瘤病人進行了治療，比較了gploo抗原肽疫苗與抗體聯用，及抗體和疫苗分別單獨使用的治療效果。在該試驗中，易普利姆瑪的用量為每次3mg/kg，每隔三周用一次藥，總共進行四次抗體治療。

出國就醫服務機構愛諾美康介紹到，結果顯示，抗體和疫苗聯用組中位生存時間為10個月，抗體單用組為10.1個月，疫苗單用組為6.4個月。比起中位生存時間的延長，易普利姆瑪的作用還體現在長期生存率的提高，使用抗體治療的病人中有18%可以存活2年以上，而疫苗單用組僅有5%。另外一個臨床試驗，比較了易普利姆瑪與氮烯唑胺聯用，和單用氮烯唑胺兩種方案，作為一線治療方案對未經治療的轉移性黑色素瘤病人的治療效果，該試驗使用較高的抗體劑量，每次用藥劑量為10mg/kg，每隔三周進行一次治療，四次治療為一療程，在維持性治療后每隔12周進行一療程的治療。

抗體聯用組的整體生存時間（11.2個月），顯著高于氮烯唑胺單用組（9.1個月）。易普利姆瑪與氮烯唑胺聯用后會增加肝臟毒性，可能是兩種藥物的肝臟毒性相互疊加所致。出國就醫服務機構愛諾美康介紹到，鑒于上述臨床研究中所取得的良好治療效果，美國和歐洲都在2011年批準易普利姆瑪，用于轉移性或不能切除的黑色素瘤病人的治療。這是首次批準在臨床研究中，對晚期不可切除的或轉移性黑色素瘤病人，具有延長病人生存時間的藥物。