赴美就醫(yī) 腫瘤因子可能會(huì)產(chǎn)生抗藥性

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），是一種正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都可產(chǎn)生的糖蛋白DVEGF，可以結(jié)合于VEGFR1、VEGFR2和VEFGR3等三種酪氨酸激酶受體并激活下游通路，是調(diào)節(jié)血管生成的重要因子，在正常組織和腫瘤組織中均發(fā)揮作用。VEGFR2主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，在包括胃腸道腫瘤在內(nèi)的多種腫瘤中高表達(dá)。赴美就醫(yī)服務(wù)機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹到，VEGFA結(jié)合于VEGFR2后可導(dǎo)致受體C末端酪氨酸殘基的自我磷酸化，進(jìn)而激活下游信號(hào)誘導(dǎo)血管生成，并終促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。

阿瓦斯汀是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)VEGFA特異性的抗體，它可以有效地阻斷VEGF和受體的結(jié)合，從而抑制腫瘤血管生成，通過改變或減慢腫瘤脈管系統(tǒng)的產(chǎn)生，阿瓦斯汀可以有效地發(fā)揮抗腫瘤作用。目前，阿瓦斯汀已被批準(zhǔn)和化療藥物聯(lián)合應(yīng)用于乳腺癌、結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌的治療。

赴美就醫(yī)治療過程中，腫瘤可能通過上調(diào)其他促血管生成因子，如PDGF的表達(dá)而對(duì)阿瓦斯汀產(chǎn)生抗藥性。PDGFR信號(hào)通路在穩(wěn)定和促進(jìn)新生血管生成方面，也具有很重要的作用。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，通過PDGFRp特異性抗體來阻斷PDGR的信號(hào)傳遞，可以與抗VEFGR2抗體協(xié)同作用，這有可能成為解決阿瓦斯汀抗藥性的一條途徑。

雷莫蘆單抗是一種人源化的抗VEGFR2抗體，也可以有效地阻斷VEFGR2下游信號(hào)的激活和傳遞，目前已被批準(zhǔn)用于一線治療方案失敗的胃癌和食管癌患者。另外一種靶向VEGFR1的單克隆抗體，也在臨床前研究中顯露出一定的治療效果。造血系統(tǒng)分化抗原多為糖蛋白，常以分化簇（CD）來進(jìn)行系統(tǒng)命名。其中一些特異表達(dá)在某一類血源細(xì)胞的分化抗原，常被選擇作為治療性抗體的靶點(diǎn)，用于治療血液系統(tǒng)的惡性腫瘤。

CD20是B細(xì)胞分化系的表面標(biāo)志，表達(dá)于正常的B細(xì)胞，但在成熟的漿細(xì)胞上不表達(dá)，超過90%的B細(xì)胞惡性腫瘤會(huì)表達(dá)CD20分子。赴美就醫(yī)服務(wù)機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹到，20 世紀(jì)90年代開發(fā)的利妥昔單抗，是一種針對(duì)CD20的人鼠嵌合型抗體，在1997年被FDA批準(zhǔn)用于非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤的治療。這株抗體是世界上第一個(gè)被批準(zhǔn)用于惡性腫瘤治療的單克隆抗體制劑，奧法木單抗是第一個(gè)人源化的抗CD20抗體，于2009年被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)的慢性淋巴細(xì)胞白血病。

利妥昔單抗結(jié)合于CD20的大環(huán)結(jié)構(gòu)，而奧法木單抗所識(shí)別的新表位，則同時(shí)包含小環(huán)和大環(huán)結(jié)構(gòu)。相比于利妥昔單抗，奧法木單抗與CD20的親和力更高。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，奧法木單抗可以更有效地激活補(bǔ)體系統(tǒng)。

赴美就醫(yī)領(lǐng)域研究表明，不論是對(duì)利妥昔單抗敏感還是耐藥的腫瘤細(xì)胞，奧法木單抗的抑制效果都更好，其對(duì)利妥昔單抗耐藥細(xì)胞的作用，有賴于其識(shí)別的包含CD20小環(huán)結(jié)構(gòu)的特異性表位，及更高的激活補(bǔ)體Clq的能力。人們已經(jīng)通過對(duì)抗體Fc段進(jìn)行工程化改造，從而提高抗體與NK細(xì)胞表面的親和力，來開發(fā)了新一代的人源化抗CD20抗體。