安德森癌癥中心 聯(lián)合用藥可延長存活時間

臨床應(yīng)用上，西妥昔單抗和帕尼單抗都是EGFR特異性抗體。其中，西妥昔單抗是IgGl型嵌合抗體，帕尼單抗是全人源的IgG2型抗體。兩種藥物都可以通過阻斷配體與EGFR結(jié)合，及抑制受體的二聚化進而抑制EGFR的下游信號，造成細胞周期停滯和腫瘤細胞的凋亡。西妥昔單抗和帕尼單抗在臨床上，作為治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的二線和三線藥物被使用。安德森癌癥中心轉(zhuǎn)診機構(gòu)愛諾美康介紹到，西妥昔單抗常與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，其與亞葉酸、氟尿嘧啶和依立替康的聯(lián)合用藥，極為明顯地延長了KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人的存活時間。

Necitu-mumab和Nimotuzumab是另外兩種針對EGFR受體的單克隆抗體藥物，可以競爭性抑制受體與配體的結(jié)合。近期的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，Necitumumab與培美曲塞和順銷聯(lián)用相比于單獨應(yīng)用培美曲塞和順鉑，對于延長非小細胞肺癌患者的生存時間，沒有明顯作用。在歐洲，Nimotuzumab被批準用于一系列表皮來源的惡性腫瘤的臨床治療，例如，在德國，Nimotuzumab被批準用于胰腺癌的治療。在一些亞洲、南美及非洲國家，Nimotuzumab還被批準用于頭頸癌、膠質(zhì)瘤和鼻咽癌的治療。

安德森癌癥中心研究者還開發(fā)了靶向截短型EGFR和EGFRvID的新型抗體，在發(fā)生轉(zhuǎn)移的癌癥病人中進行的靶向EGFRvIII的抗體806（Zymed）I期臨床試驗顯示，該藥物具有向腫瘤部位良好的滲透性，而且沒有發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用。人表皮生長因子受體2型（HER2），是ErB、HER生長因子受體家族的重要成員，目前還沒有發(fā)現(xiàn)HER2的配體。

HER2主要通過與家族中其他成員包括EGFR（HERl/ErbBl）、HER3/ErbB3、HER4/ErbB4形成異源二聚體，并與各自的配體結(jié)合，激活有絲分裂信號。在大約30%的乳腺癌患者中，HER2基因拷貝數(shù)增加并且過量表達；而在一些胃腸道、肺、前列腺和卵巢來源的腺癌中，HER2雖也過量表達，但很少發(fā)生基因拷貝數(shù)的擴增。

在乳腺癌患者中，HER2的高表達會導(dǎo)致疾病的快速進展、髙復(fù)發(fā)率及存活時間的縮短。HER2的過量表達會導(dǎo)致其下游信號通路包括MAPK通路和PI3K/Akt通路的過度激活。安德森癌癥中心轉(zhuǎn)診機構(gòu)愛諾美康介紹到，曲妥珠單抗是FDA批準的第一個用于HER2陽性乳腺癌患者治療的抗HER2抗體，另外一種抗HER2抗體帕妥珠單抗2012年也被批準上市，兩種抗體都是人源化IgGl型抗體。

赫賽汀結(jié)合于HER2分子近膜區(qū)結(jié)構(gòu)域，能夠抑制HER2分子的同源二聚化、異源二聚化及內(nèi)吞。帕妥珠單抗則結(jié)合于HER2分子胞外段二聚化結(jié)合區(qū)域，能夠抑制HER2分子與HER家族其他分子特別是HER3的二聚化。安德森癌癥中心近期在小鼠移植模型中發(fā)現(xiàn)，一種新型抗HER3抗體MM-121可以抑制腫瘤移植物的生長。