去美國(guó)看病 抗體與常規(guī)策略的聯(lián)合

海外研究發(fā)現(xiàn)，0X40（也被稱為CD134/TNFRSF5）表達(dá)于不同T細(xì)胞亞型、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞及中性粒細(xì)胞，其配體OX40L（也被稱作CD252/TNFSF4）表達(dá)于DC、B細(xì)胞及巨噬細(xì)胞。0X40可以通過共刺激信號(hào)的激活，來(lái)提高細(xì)胞增殖、存活、效應(yīng)功能及遷移。0X40激活性抗體治療可以使記憶T細(xì)胞再次活化。

去美國(guó)看病機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹到，早期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，在小鼠接種腫瘤后早期注射抗0X40抗體可使20%~80%的腫瘤得到治愈，不同的腫瘤模型效果有所差別。后續(xù)研究進(jìn)一步提示，抗0X40抗體會(huì)使腫瘤內(nèi)的Treg細(xì)胞失活，從而間接促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞發(fā)揮功能。在一些小鼠模型中，抗0X40激活性抗體可以發(fā)揮對(duì)Treg的刪除作用，這種作用與抗體特異性有關(guān)，并依賴于Fc受體介導(dǎo)的ADCC作用。在許多人類惡性腫瘤中都發(fā)現(xiàn)有0X40+T細(xì)胞的浸潤(rùn)，這使得抗0X40抗體的臨床轉(zhuǎn)化成為可能。

目前已有多個(gè)抗0X40激動(dòng)性抗體進(jìn)入臨床開發(fā)階段。一項(xiàng)使用鼠源IgGi型抗人0X40抗體聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療前列腺癌病人的臨床試驗(yàn)顯示，治療后外周血中CD4+、CD8+T細(xì)胞及NK細(xì)胞的數(shù)量均有所增加，去美國(guó)看病結(jié)果驗(yàn)證了，抗0X40激活性抗體促進(jìn)活化T細(xì)胞增殖及生存能力的作用。

CD40-CD40L雙向作用，對(duì)于T細(xì)胞依賴的體液免疫反應(yīng)，和細(xì)胞毒T細(xì)胞的產(chǎn)生都至關(guān)重要。CD40與配體的結(jié)合還能夠引導(dǎo)抗原提呈細(xì)胞，向抗原特異性CD8+T細(xì)胞提呈抗原并使之激活。CD40在多種惡性腫瘤中的廣泛表達(dá)，及其本身重要的免疫刺激作用，使它成為激活性抗體治療的重要靶點(diǎn)。通過小鼠模型證實(shí)，激活性的抗CD40抗體可以逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞的耐受狀態(tài)，從而促進(jìn)對(duì)腫瘤的清除段。結(jié)合了免疫治療與化療的免疫化療，已經(jīng)成為許多腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。例如，利妥昔單抗與CHOP化療聯(lián)用的方案就已經(jīng)成為B細(xì)胞淋巴瘤治療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一。去美國(guó)看病過程中，PD-L1受體的表達(dá)被認(rèn)為是腫瘤免疫耐受的重要機(jī)制之一，令人興奮的是單個(gè)免疫檢查點(diǎn)的阻斷，即可在一些腫瘤病人中，產(chǎn)生持久的腫瘤治療效應(yīng)。在臨床試驗(yàn)早期應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)抗體，將為腫瘤聯(lián)合治療策略打開新的視角。

近，在508例未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)中，比較了氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康三藥化療方案（F0LF0-XIRI），及氟尿嘧啶和伊立替康的兩藥化療方案（FOLFIRI），分別與貝伐珠單抗進(jìn)行聯(lián)合用藥的臨床治療效果，研究顯示，貝伐珠單抗與三藥化療聯(lián)合組，和貝伐珠單抗與兩藥化療聯(lián)合組相比，無(wú)進(jìn)展生存期明顯延長(zhǎng)，兩組中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為2.4個(gè)月和12.1個(gè)月。

去美國(guó)看病機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹到，研究還顯示，標(biāo)準(zhǔn)化療方案聯(lián)合抗CD20抗體（利妥昔單抗），可以大大改善CD20+淋巴瘤病人的預(yù)后，目前已成為標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。與此類似，一線化療方案與曲妥珠單抗聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，相比于單純化療組無(wú)進(jìn)展期顯著延長(zhǎng)（分別為7.4個(gè)月、4.6個(gè)月）、客觀緩解率也顯著提高（分別為50%、32%）、整體存活時(shí)間更長(zhǎng)（中位存活時(shí)間分別為25.1個(gè)月、20.3個(gè)月）。