出國治療 腫瘤與細胞的浸潤緊密相關

腫瘤組織中，PD-1高表達于很大一部分腫瘤浸潤的淋巴細胞（TIL）的表面。如果PD-1在CD8+TIL上表達，則說明該T細胞 處于無能或衰竭狀態，常表現為細胞因子分泌能力的下降。在多種類型的腫瘤中，都發現了TIL的這種抑制性表型的存在，而且TIL的失活程度與預后和腫瘤復發顯著相關。出國治療服務機構愛諾美康介紹到，PD-1的配體PD-L1在多種腫瘤細胞中表達上調，其表達水平也和預后相關。

也有報道指出，PD-L2在一些B細胞淋巴瘤中的表達也會上調。如果在小鼠腫瘤細胞中人為上調PD-L]的表達，就會造成對抗腫瘤T細胞反應的抑制。上述研究，為使用PD-1阻斷劑增強腫瘤微環境中，抗腫瘤免疫反應的實踐提供了理論基礎。PD-L1可以組成性表達于某些腫瘤細胞表面，這就使得某些腫瘤細胞，天然具有抗免疫清除的能力。這種PD-L1的組成性表達，通常是由基因組的改變，或者某些信號通路如Akt通路和STAT3通路的激活所致。

出國治療膠質瘤細胞中，PD-L1的表達可能會由于PTEN的失活所導致，由PI3K-Akt通路的激活而上調。與此類似，間變性淋巴瘤激酶（ALK）通路組成性的激活，可以通過STAT3通路誘導PD-L1的表達上調。原發性縱隔淋巴瘤通常會發生CIITA基因，和PD-L1或PD-L2基因的融合，融合之后PD-L1或PD-L2的表達，就置于CIITA的啟動子的作用之下。

有一類霍奇金淋巴瘤病人，會發生染色體9p23-24位置的擴增，而PD-L1和PD-L2基因正處于該區域，因此會造成兩種配體的表達上調。還有一些EBV導致的胃癌，也會發生由于兩種配體基因的擴增而導致的表達上調。PD-L1的表達還受一些細胞因子的影響，其中主要的就是IFN-7。這種腫瘤細胞誘導性上調PD-L1表達，反映了腫瘤細胞對機體抗腫瘤免疫應答的適應過程。出國治療通過對臨床腫瘤組織的分析發現，腫瘤細胞上PD-L1的表達，的確與腫瘤微環境中T細胞的浸潤，和IFN-7的表達水平緊密相關。

這說明，腫瘤細胞上PD-1配體的表達與免疫系統之間，存在一種負反饋機制。這種機制也是機體避免感染后的免疫損傷的重要機制，而在腫瘤微環境中卻被腫瘤細胞，利用來躲避抗腫瘤免疫反應對它的清除。

出國治療服務機構愛諾美康介紹到，對于PD-1和PD-L1在腫瘤抵抗機體免疫反應中的作用的研究，推動了PD-1、PD-L1通路阻斷劑增強機體，抗腫瘤免疫反應的嘗試。有多種抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體被開發出來，并在多種惡性腫瘤中進行了治療效果的評價。初的臨床試驗是在晚期腎癌、肺癌、前列腺癌和結腸癌病人中進行的，臨床試驗的結果遠遠超出了人們的預期。納武單抗是第一個在黑色素瘤病人中進行臨床試驗的抗PD-1抗體，它是一個全人源化的IgG4型的單克隆抗體，既可以阻斷PD-1與PD-L1的結合，又可以阻斷PD-1與CD80的結合。

在I期臨床試驗中，39例難治性或復發性轉移性黑色素瘤病人、結直腸癌病人、去勢難治性前列腺癌病人、非小細胞肺癌病人和腎細胞癌病人，出國治療分別接受了一針不同劑量抗體的注射（0.3、1、3、10mg/kg）。1例黑色素瘤病人和1例腎細胞癌病人得到了部分緩解，1例結直腸癌病人得到了完全緩解，還有1例黑色素瘤病人和1例非小細胞肺癌病人，腫瘤明顯消退，但沒有達到部分緩解的評判標準。