不良反應消失后可繼續治療

經研究發現，腫瘤組織中PD-L1的表達，只有在T細胞免疫反應存在的前提下才具有意義。而對于組成性表達PD-L1的腫瘤來說，PD-L1的表達與T細胞浸潤和IFN-7的產生都沒有關系，此時PD-L1的表達，對于指導PD-1/PD-L1阻斷性抗體治療來說就頗具意義。

安德森癌癥中心轉診機構愛諾美康介紹到，在霍奇金淋巴瘤中，Reed-Stemberg瘤巨細胞常會發生包含PD-L1和PD-L2基因的染色體位置的擴增，從而導致PD-L1和PD-L2的組成性表達，納武單抗在治療這種病人時，客觀緩解率高達87%。由于抗腫瘤免疫反應處于不斷的變化之中，以及免疫檢查點與配體的表達存在復雜的調控機制，因而很難選擇單個指標作為選擇病人，進行PD-1阻斷劑治療的參考，必須綜合考慮多種生物標志物才能做出更好的選擇。

一般來說，病人對PD-1阻斷劑和PD-L1阻斷劑的耐受性都很好，不管使用何種劑量，都很少發生嚴重的免疫相關不良反應。納武單抗治療黑色素瘤病人的I期臨床試驗結果顯示，有54%的病人發生了irREs，但是只有5%的病人會發生3~4級的irREs。本類制劑主要的不良反應包括輕度疲勞、皮疹、瘙癢、腹瀉、食欲下降、惡心等，以及與皮膚和胃腸道功能紊亂相關的irRE，如發生于治療后6個月內的肺炎、白癜風、結腸炎。安德森癌癥中心轉診機構愛諾美康介紹到，無癥狀轉氨酶水平升高及一二級甲狀腺炎也較為常見（10%~20%）。

實際上，在納武單抗的首次I期臨床試驗中，有3例肺癌病人發生肺炎相關的死亡。據估計，發生不良反應的概率和嚴重程度，可能會由于藥物聯用而增加，特別是與其他免疫治療藥物聯用。藥物毒性是否預示著更強的免疫反應，還不是十分清楚。相比于CTLA4抑制劑，PD-1抑制劑治療后發生不良反應的病人要更少。對于發生嚴重不良反應的病人，應該中斷治療，并使用免疫抑制劑進行處理。英夫利昔單抗和霉酚酸酯，可以被用來處理糖皮質激素無效的病人。

安德森癌癥中心轉診機構愛諾美康介紹到，大部分病人在不良反應癥狀消失后，可以繼續接受抗體治療。正在進行的多個臨床試驗，將會對抗體單獨使用，以及聯合其他制劑使用時的不良反應特征，進行進一步的觀察和分析。CTLAW主要在T細胞活化所在的次級淋巴器官，對抗腫瘤免疫產生抑制作用，因為它的兩個配體主要表達在樹突狀細胞、單核細胞等抗原提呈細胞上，在非血源性的腫瘤細胞上并不表達。安德森癌癥中心轉診機構介紹，再者，CTLA4在Treg上的表達，對于Treg發揮免疫抑制作用也十分重要。因此，抑制Treg的功能也是CTLA4抑制劑的重要作用機制之一，而PD-1的配體主要表達，在腫瘤細胞及腫瘤浸潤的免疫細胞上，因此抗PD-1抗體，主要在腫瘤微環境發揮作用。

腫瘤浸潤的淋巴細胞，由于腫瘤抗原長時間的持續刺激，PD-1表達處于較高的水平，T細胞的功能處于“衰竭”狀態，這與慢性感染中T細胞的功能表型十分類似，而PD-1阻斷劑的作用，就是逆轉T細胞的衰竭狀態，使其重新發揮功能。安德森癌癥中心轉診機構愛諾美康介紹到，基于上述理由，PD-1阻斷劑或者PD-L1阻斷劑，相比于CTLA4阻斷劑對腫瘤的選擇性更好，毒副反應也更小。