出國(guó)看病 免疫檢查點(diǎn)在腫瘤中的作用

通常情況下，CTLA4的配體主要表達(dá)在抗原提呈細(xì)胞上，CTLA4免疫檢查點(diǎn)主要在T細(xì)胞活化所在的次級(jí)淋巴器官，對(duì)抗腫瘤免疫產(chǎn)生抑制作用。相反，PD-1的配體主要表達(dá)在腫瘤細(xì)胞，以及腫瘤浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞上，PD-1免疫檢査點(diǎn)主要在腫瘤微環(huán)境發(fā)揮作用。APC抗原提呈細(xì)胞，MHC主要組織相容性復(fù)合體，CTLA4細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞突變會(huì)導(dǎo)致新腫瘤抗原的產(chǎn)生。出國(guó)看病服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康介紹到，當(dāng)免疫檢查點(diǎn)被抑制時(shí)，這些抗原就成為T(mén)細(xì)胞識(shí)別的主要抗原靶點(diǎn)。

近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，具有更高突變荷載量的黑色素瘤病人，對(duì)接受抗CTLA4抗體治療的反應(yīng)性更高，在接受抗PD-1抗體治療的非小細(xì)胞肺癌病人中，也觀察到了類似現(xiàn)象。近發(fā)表的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，錯(cuò)配修復(fù)缺陷的病人客觀緩解率為40%，無(wú)進(jìn)展生存率為78%，而不存在錯(cuò)配修復(fù)缺陷的病人，客觀緩解率和無(wú)進(jìn)展生存率分別僅為0和11%。錯(cuò)配缺陷的腫瘤，會(huì)導(dǎo)致更高的腫瘤抗原荷載量，而后者與無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間密切相關(guān)。

出國(guó)看病領(lǐng)域研究顯示，只有將腫瘤的基因組分析，和免疫系統(tǒng)功能分析進(jìn)行綜合分析，才能更好地理解免疫檢查點(diǎn)，抑制劑發(fā)揮臨床治療作用的真正機(jī)制。其他潛在的免疫檢查點(diǎn)上，淋巴細(xì)胞激活基因-3（LAG-3）是表達(dá)在活化T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞，及漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞表面的免疫球蛋白超家族成員，在抑制T細(xì)胞增殖方面發(fā)揮重要作用。而且，LAG-3還在Treg細(xì)胞表面高表達(dá)，對(duì)于Treg發(fā)揮免疫抑制作用也十分重要。

MHC-II類分子，是目前已知的LAG-3配體。LAG-3與PD-1共同表達(dá)在腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞表面，共同導(dǎo)致T細(xì)胞的功能失活。盡管單獨(dú)抑制LAG-3并不能使T細(xì)胞的功能恢復(fù)，但是聯(lián)合使用LAG-3阻斷劑和PD-1阻斷劑，卻比單獨(dú)使用PD-1阻斷劑的效果更好。出國(guó)看病在多個(gè)模型中進(jìn)行的研究，都顯示出了LAG-3阻斷劑和PD-1阻斷劑聯(lián)用，對(duì)腫瘤的抑制作用。但是，短期自身免疫相關(guān)的不良反應(yīng)卻沒(méi)有發(fā)生。

許多制藥公司，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了抗LAG-3抗體，其中一個(gè)名為BMS986016的抗LAG-3抗體，已經(jīng)開(kāi)始進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)，對(duì)抗LAG-3抗體單用和抗LAG-3抗體與，抗PD-1抗體聯(lián)用的治療效果進(jìn)行比較。同時(shí)靶向LAG-3和PD-1的雙特異性抗體，也在進(jìn)行臨床前的研究。另外，LAG-3/Fc融合蛋白（IMP321）在對(duì)腎細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌，及晚期胰腺癌病人的出國(guó)看病中，也顯示出了一定的臨床效果。

T細(xì)胞、NK細(xì)胞和單核細(xì)胞表面的分子，其配體有多種，主要有Galectin-9、HMGB1、磷脂酰絲氨酸及CEACAM1。Galectin-9主要表達(dá)在Treg及多種腫瘤細(xì)胞表面，在體外實(shí)驗(yàn)中，galectin-9可以通過(guò)TIM-3導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。

出國(guó)看病服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康介紹到，目前，人們認(rèn)為T(mén)reg表面的galectin-9，會(huì)通過(guò)TIM-3來(lái)抑制Thl免疫反應(yīng)，TIM-3的免疫檢查點(diǎn)作用，也在多種小鼠腫瘤模型中進(jìn)行了研究。不管是在小鼠腫瘤中還是在人腫瘤組織中，TIM-3—般都會(huì)和PD-1共表達(dá)，在腫瘤浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞表面，兩種抗體聯(lián)用時(shí)的抗腫瘤效果更好。