海外醫療 激活性抗體能使腫瘤消退

對于有些抗體，可以通過激活免疫刺激性受體，而發揮腫瘤治療作用。這類單克隆抗體作為刺激性受體的激動劑，可以直接促進抗腫瘤免疫反應。目前，海外醫療已研制出多個靶向共刺激受體，像TNFR家族的單克隆抗體，其中包括靶向GITR、CD134、CD137及CW0等分子的單克隆抗體。此外，有些抗體，比如包含抗CD3抗體的雙特異性抗體，及免疫細胞因子等，還可直接作用于免疫效應細胞，從而提高其效應功能。

CD137是主要表達于T細胞，和自然殺傷細胞表面的一種共刺激受體，其配體4-1BBL表達于激活的DC細胞、B細胞、巨噬細胞及中性粒細胞。4-1BBL或抗體激動劑與4-1BB結合，會以CD28非依賴的方式提供共刺激信號，從而激活CD4+及CD8+T細胞反應。4-1BB信號的激活會增強T細胞增殖能力及Thl細胞產生細胞因子的能力。并且，還可以通過激活NF-kB通路，并上調抗凋亡因子BCL-2和BCL-xl，進而保護CD8+T細胞，使其免于發生活化誘導的細胞死亡。

海外醫療服務機構愛諾美康介紹到，激活性抗體可以逆轉CD8+T細胞的免疫耐受狀態，并通過增強CD8+T細胞的CTL活力，及NK細胞的功能進而使腫瘤消退。目前，已開發出兩種4-1BB特異性激動劑抗體，BMS-663513是一種全人源的IgG4型抗體，并在晚期癌癥病人中進行了I期臨床試驗，其中有3例病人部分緩解，4例病人病情穩定。

分析發現，在單次治療后外周循環的CD8+和CD4+T細 胞比例明顯增加。基于1期臨床試驗結果，BMS-663513作為二線單制劑治療方案，用于治療前期治療失敗的、不能切除的DI或IV期黑色素瘤病人的、多劑量n期隨機臨床試驗開始進行。但在海外醫療過程中，該試驗由于較高的4級肝炎發生率而被叫停。

目前，正在進行多個新的臨床試驗，以確定BMS-663513的有效安全劑量。在其中一項試驗中，BMS-663513作為單一制劑，用于包括晚期或轉移性實體瘤，和復發或難治性非霍奇金淋巴瘤的治療。PF-05082566是一種全人源的IgG2型抗4-1BB抗體，已經進行的臨床試驗，對作為單一制劑治療實體瘤，或聯合利妥昔單抗治療CD20陽性、B細胞非霍奇金淋巴瘤的治療效果進行評估。

臨床結果顯示，在24位海外醫療患者中，有9位觀察到明顯的臨床效果，而且毒副反應都比較輕微。F45082566及利妥昔單抗聯合應用，對于利妥昔單抗難治性非霍奇金淋巴瘤病人有效，而且沒有3級毒副反應發生。近的研究還發現，用西妥昔單抗治療腫瘤時，可使NK細胞表面的4-1BB表達上調，這就為抗4-1BB抗體和腫瘤清除性抗體聯合治療，提供了理論支持，海外醫療的這種策略，可能會通過促進NK細胞介導ADCC作用，而發揮抗腫瘤效應。