海外醫療 免疫檢查點上阻斷劑的應用

海外醫療研究表明，伊匹單抗與化療藥物，聯合應用的治療效果仍不清楚。一方面來說，標準化療方案的抗腫瘤作用有限，另一方面，化療可能具有破壞免疫的副作用。化療可以造成正在增殖的淋巴細胞被清除，這會嚴重影響到伊匹單抗和納武單抗的治療效果，因為這兩類單抗都是以促進腫瘤浸潤淋巴細胞的激活和增殖來發揮作用的。

一個開放標簽的隨機n期臨床試驗，結果顯示，伊匹單抗聯合氮烯唑胺治療，相對于伊匹單抗單獨應用來說，具有一定的優勢（疾病控制率分別為37.1%、21.6%），但是差異不具有統計學意義。在一個HI期臨床試驗中，對未經治療的轉移性黑色素瘤病人，進行了類似的聯用和單用治療方案的比較，結果顯示，接受聯合治療的病人，整體生存時間延長（分別為11.2個月和9.1個月）。相比于單獨應用氮烯唑胺治療，或者安慰劑的病人來說，采用伊匹單抗聯合氮烯唑胺治療的病人，一年期存活率、兩年期存活率和三年期存活率都要更高，一年期存活率分別為47.3%，36.3%；兩年期存活率分別為28.5%，17.9%；三年期存活率分別為20.8%，12.2%。

應用伊匹單抗聯合氮烯唑胺治療的海外醫療患者中，有56.3%會發生3~4級的不良反應，而單用氮烯哇胺治療或安慰劑組的患者，不良反應發生率為27.5%。納武單抗與厄洛替尼（酪氨酸酶抑制劑）聯合應用，作為一線療法治療晚期EGFR突變型、非小型細胞肺癌的客觀緩解率達19%。納武單抗聯合帕唑帕尼或舒尼替尼，治療轉移性腎細胞癌患者臨床效果顯著，不論在治療前腫瘤組織中是否有PD-L1表達，緩解程度都十分類似。

臨床試驗正在評估PD-1通路抑制劑，與BRAF抑制劑如維羅非尼，或達拉非尼及MEK抑制劑如曲美替尼聯合應用，在黑色素瘤治療中的效果。這些研究將為未來的應用提供關于療程安排、安全性及有效性等十分重要的信息。

海外醫療多種免疫治療方案，使用單一種類的免疫檢查點抑制劑，只對部分晚期癌癥患者有效，而對大多數病人沒有效果。聯合應用多種免疫治療方案，可以刺激或調控抗腫瘤免疫反應的不同組分，從而提高療效。目前，有多個臨床試驗將PD-1通路阻斷劑，與近期獲批的新型制劑聯合應用，以圖解決單一療法的低反應率問題。CTLA4和PD-1通路通過不同機制，來調節T細胞反應，臨床前及臨床研究均表明，CTLA4與PD-]抑制劑具有協同抗腫瘤作用。

在一項貫序或同時使用伊匹單抗，和納武單抗治療晚期黑色素瘤病人，I期臨床試驗中發現，同時用藥組比貫序用藥組的客觀緩解率要高（分別為40%、20%）。海外醫療服務機構愛諾美康介紹到，值得注意的是，同時用藥組中有53%的病人會發生腫瘤消退，并且大多數腫瘤會消退80%以上。在轉移性腎細胞癌病人中，進行的臨床試驗，也觀察到了伊匹單抗和納武單抗聯用的效果。在46例未經治療的非小細胞肺癌病人中，先同時使用伊匹單抗和納武單抗進行治療，再持續使用納武單抗維持治療。

結果顯示，在第24周時，客觀緩解率為22%，另外還有33%的病人保持病情穩定。其中，有48%的病人發生3~4級的毒副反應，還有36%的病人，由于治療引發的不良反應較為嚴重而停止治療，3例病人由于用藥導致死亡。

海外醫療服務機構愛諾美康介紹到，還有一些免疫檢查點抑制劑的組合，處于較早期的臨床開發階段，如T0-1通路抑制劑與抗LAG-3或TIM-3抗體的聯合方案。LAG-3與TIM-3也是T細胞衰竭的表面標志分子，并且臨床前研究也證實，PD-1通路抑制劑與LAG-3或TIM-3抑制劑聯用的抗腫瘤活性。目前，比較LAG-3抑制劑與LAG-3抑制劑聯合PD-1抑制劑，對晚期實體瘤病人治療效果的I期臨床試驗已經啟動。