海外醫(yī)療 激動劑可促進(jìn)記憶性細(xì)胞產(chǎn)生

目前，Toll樣受體激動劑相關(guān)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤，臨床試驗致力于通過Toll樣受體激動劑，改善免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，并誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答來抑制腫瘤進(jìn)展。因此，海外醫(yī)療眾多試驗利用Toll樣受體激動劑，并與經(jīng)典的化療和放療相結(jié)合，或?qū)oll樣受體激動劑與其他免疫療法，如基于DC疫苗及腫瘤抗原疫苗等治療策略相結(jié)合。

海外醫(yī)療服務(wù)機構(gòu)愛諾美康介紹到，TLR3、TLR7和TLR9相關(guān)Toll樣受體激動劑，是常見的用于膠質(zhì)瘤臨床試驗的制劑，在臨床應(yīng)用中，對這些Toll樣受體激動劑研究，不僅是開發(fā)此類激動劑在膠質(zhì)瘤治療的潛在價值，同時需要盡可能的降低其產(chǎn)生的不良反應(yīng)。Toll樣受體激動劑作用于多種T淋巴細(xì)胞，進(jìn)而上調(diào)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫效應(yīng)。

因此，Toll樣受體激動劑的應(yīng)用，被認(rèn)為是一種有效的優(yōu)化抗腫瘤免疫治療效應(yīng)的策略。初始T細(xì)胞表達(dá)較低水平的Toll樣受體，但是Toll樣受體激動劑，可有效上調(diào)Toll樣受體的mRNA和蛋白水平。因為Toll樣受體激動劑在初始T細(xì)胞上效應(yīng)較弱，故T細(xì)胞上Toll樣受體的共刺激效應(yīng)，主要依賴于TCR的作用。

幾乎所有的Toll樣受體激動劑，都被發(fā)現(xiàn)可以刺激T細(xì)胞活化，促進(jìn)抗腫瘤免疫治療。TLR2激動劑既促進(jìn)刺激CD8+CTLs和CD4+Th細(xì)胞活化增殖，又調(diào)節(jié)FoxP3+TregS細(xì)胞功能，因此被認(rèn)為是誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答，海外醫(yī)療有效的 Toll樣受體激動劑。TLR1/2激動劑促進(jìn)CD8+CTLs分泌IFN-7、TNF-a和IL-2。而且，TLR2激動劑可上調(diào)CD8+CTLs產(chǎn)生顆粒酶B和穿孔素，以實現(xiàn)CTLs對腫瘤細(xì)胞的殺傷。

T細(xì)胞耐受是阻礙抗腫瘤效應(yīng)發(fā)揮主要的障礙之一。Tregs通過分泌IL-10和TGF-ct形成強的免疫抑制環(huán)境，而TLR2激動劑作用于Tregs可直接削弱Tregs的抑制功能，從而促進(jìn)CD8+CTLs和CD4+ Th細(xì)胞增殖和功能。細(xì)菌脂蛋白（BLP）是一種TLR1/2激動劑，具有廣譜的抗腫瘤特性。可有效促進(jìn)腫瘤消退，延長生存時間，且BLP治療組的荷瘤小鼠，產(chǎn)生了針對母本腫瘤的免疫記憶。BLP的這一抗腫瘤效應(yīng)具有普適性，其對黑色素瘤F10和紅白血病FBL3，均有不同程度的生長抑制作用。

海外醫(yī)療過程中，BLP的抗腫瘤機制，有賴于其對CTLs和Tregs的作用，而非其對腫瘤細(xì)胞的直接作用。體內(nèi)外實驗表明，BLP促進(jìn)CTLs的細(xì)胞因子分泌、增殖和殺傷功能，同時下調(diào)Tregs的FoxP3表達(dá)并阻斷Tregs誘導(dǎo)的增殖抑制，進(jìn)一步上調(diào)CTLs活性，且這一效應(yīng) 具有TLR2依賴的特點。

TLR3激動劑作用于CD4+T細(xì)胞時，促進(jìn)NF-kB依賴的細(xì)胞存活，且高表達(dá)抗凋亡蛋白BCL-xL。類似的研究表明，TLR3激動劑poly（I:C）促進(jìn)CD8+T細(xì)胞增殖，并上調(diào)其功能。海外醫(yī)療服務(wù)機構(gòu)愛諾美康介紹到，此外，TLR3激動劑促進(jìn)記憶性T細(xì)胞的產(chǎn)生，進(jìn)而延長T細(xì)胞的存活時間。這些研究結(jié)果，為TLR3激動劑應(yīng)用于腫瘤免疫生物治療提供理論基礎(chǔ)。