出國(guó)看病 腦膠質(zhì)瘤可獲長(zhǎng)期免疫記憶

組合策略促進(jìn)全身性誘導(dǎo)，膠質(zhì)瘤特異性殺傷性T淋巴細(xì)胞（CTL），并上調(diào)其與歸巢至CNS相關(guān)的晚期活化抗原（VLA4）的表達(dá)水平，促進(jìn)膠質(zhì)瘤特異性CTLs遷移至腫瘤局部。此外，該組合策略，可增強(qiáng)腫瘤浸潤(rùn)的CTLs的IFN-7表達(dá)，并終延長(zhǎng)膠質(zhì)瘤小鼠的存活。在鼠腦膠質(zhì)瘤模型中，于腫瘤局部使用TLR7/8激動(dòng)劑咪喹莫特，能夠有效清除顱內(nèi)腫瘤。

在咪喹莫特處理的小鼠中，外周血液循環(huán)的CD4+和CD8+T細(xì)胞的數(shù)量有所下降，然而，這些細(xì)胞的頻率在頸部引流淋巴結(jié)，和腦中是升高的。出國(guó)看病服務(wù)機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹到，更重要的是，咪喹莫特的使用顯著降低了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在腫瘤部位的水平，所有這些效應(yīng)，促進(jìn)抗膠質(zhì)瘤免疫反應(yīng)從而抑制顱內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)。值得注意的是，咪喹莫特處理的小鼠，同樣可以獲得抗膠質(zhì)瘤免疫記憶。

出國(guó)看病研究表明，其他TLR7/8激動(dòng)劑，也具有一定的抗膠質(zhì)瘤的免疫活性。研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定合成 RNA寡核苷酸和受保護(hù)的mRNA，可通過TLR7/8依賴性的方式發(fā)揮免疫 刺激作用。瘤內(nèi)注射魚精蛋白穩(wěn)定的mRNA，可能促進(jìn)腫瘤消退并建立長(zhǎng)期的抗膠質(zhì)瘤免疫記憶。此外，RNA注射可引起腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)水平升高。已有研究證實(shí)，TLR9激動(dòng)劑CpG聯(lián)合腫瘤裂解物疫苗，和效應(yīng)T細(xì)胞轉(zhuǎn)輸療法能夠有效抑制膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)。CpG處理組腫瘤部位CD8+效應(yīng)T細(xì)胞，與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比率有所升高，CpG處理后，能夠在頸部引流淋巴結(jié)等外周免疫器官中，觀察到腫瘤抗原誘導(dǎo)的CD4+和CD8+T細(xì)胞活化現(xiàn)象。

膠質(zhì)瘤浸潤(rùn)的能夠分泌IFN-7的CD4+，和CD8+T細(xì)胞數(shù)量增加，出國(guó)看病是評(píng)價(jià)Toll樣受體激動(dòng)劑治療 有效性的另一個(gè)關(guān)鍵標(biāo)志。在TLR1/2、TLR7/8和TLR9激動(dòng)劑的臨床前研究，已觀察到膠質(zhì)瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞具有增強(qiáng)的腫瘤反應(yīng)性，主要表現(xiàn)為腫瘤依賴性的脫顆粒和IFN-7分泌。

TLR1/2激動(dòng)劑細(xì)菌脂蛋白，可以降低髓系來源免疫抑制性細(xì)胞（MD-SC），在腫瘤局部的浸潤(rùn)水平，從而改善膠質(zhì)瘤微環(huán)境，促進(jìn)效應(yīng)的免疫細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，在膠質(zhì)瘤細(xì)胞為主導(dǎo)的免疫抑制性環(huán)境的情況下，Toll樣受體激動(dòng)劑作用于DCs，可誘導(dǎo)產(chǎn)生抗 腫瘤免疫應(yīng)答。膠質(zhì)瘤細(xì)胞來源的TLR2激動(dòng)劑HMGB1，能夠活化DCs和 增強(qiáng)綜合治療的效果。

出國(guó)看病后，通過使用這種治療策略，大約一半的腦膠質(zhì)瘤模型，可獲得長(zhǎng)期存活并建立免疫記憶。研究表明，TLR2激動(dòng)劑可以通過誘導(dǎo)T細(xì)胞的共刺激信號(hào)，促進(jìn)T細(xì)胞的克隆增殖。膠質(zhì)瘤模型小鼠中，細(xì)菌脂蛋白和HMGB1，能夠誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)瘤抗原特異性T細(xì)胞的擴(kuò)增，并且產(chǎn)生的T細(xì)胞能夠?qū)δ[瘤抗原產(chǎn)生反應(yīng)。

在臨床試驗(yàn)中，GBM出國(guó)看病患者每2周注射一次，腫瘤裂解物致敏的DCs，結(jié)合咪喹莫特或poly-ICLC作為佐劑進(jìn)行三次注射。該組合策略可以促進(jìn)DCs提呈腫瘤抗原，從而促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。有研究表明，包含Toll樣受體激動(dòng)劑poly或R848的混合物刺激DCs，可引起DCs上調(diào)MHC II類分子和IL-12的表達(dá)。此外，使用含Poly I:C或R848的混合物刺激的DCs，同時(shí)表現(xiàn)出對(duì)TGF-32的抵抗能力。

這些結(jié)果表明，Toll樣受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)的成熟DCs具有多種特性，諸如保持其分泌IL-12能力并能夠抵抗TGF-I32刺激，因此，出國(guó)看病有望用于包括DC疫苗在內(nèi)的膠質(zhì)瘤臨床治療。這種效應(yīng)限制其用于膠質(zhì)瘤的治療，而研究表明，小劑量多次注射CpG可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，而不促進(jìn)MD-SCs在腫瘤部位浸潤(rùn)。