出國治療 全身免疫激活與預期的相符性

近期，Gregory N.Dietsch等人的研究證實，晚期癌癥患者對Motdimod具有高度敏感性，這些晚期實體瘤和淋巴瘤患者接受Motolimod治療后，血漿中Thl型細胞因子（IL-6、G-CSF、MCP-1及MIPl顯著上升，且與Motolimod的給藥劑量存在一定的相關性，提示晚期實體瘤患者依然具備對Motolimod的反應性。

出國治療服務機構愛諾美康介紹到，Motdimod藥代動力學評估也進人了臨床試驗階段，其藥效學反應、安全性及耐受性在晚期腫瘤患者進行了測試。這項研究的數(shù)據(jù)表明，晚期癌癥患者中劑量依賴性藥理學，和全身免疫激活與預期相符，僅有短暫的不良事件。Motolimod能夠誘導促炎細胞因子和趨化因子的分泌，是TLR8信號通路活化的可靠生物標志，并對Motolimod的生物活性劑量進行了評估。Motolimod能夠調節(jié)固有免疫反應，來提高癌癥患者的免疫力，與其他抗癌藥物的聯(lián)合應用價值正在進一步研究。

TLR9激動劑MGN1703細胞內受體TLR9，廣泛表達于抗原提呈細胞，并且識別未甲基化的胞嘧啶-鳥嘌呤（CPG），即細菌和病毒DNA的二核苷酸。TLR9激動劑能夠誘導DCs和B細胞的活化，從而引發(fā)免疫反應，如細胞因子和趨化因子的分泌，NK細胞的活化和抗原的提呈。因此，出國治療過程中，TLR9已成為惡性腫瘤治療的研究熱點。

迄今為止，PF-3512676—直是廣泛研究的CpG-ODN TLR9激動劑。PF-3512676是一種人工合成的寡脫氧核苷酸（ODN），其結構模擬非甲基化CpGssDNA。在不同類型的腫瘤中，PF-3512676單一療法效果差異甚大。Thompson等人已證實PF-3512676在晚期RCC中的療效和安全性。在另一項出國治療床II期試驗試驗中，41例慢性淋巴細胞性白血病患者接受PF-3512676治療，靜脈輸注（1.5mg/kg）或皮下注射（0.45mg/kg），但未觀察到任何反應。

在晚期非小細胞肺癌患者中，PF-3512676與標準化療方案的結合，也未能改善患者的預后和生存。因此，目前還沒有CpG-ODN藥物被批 準用于治療腫瘤。MGN1703是一個含有116個核苷酸的小DNA分子，是新一代用于癌癥治療的TLR9激動劑。在一項Weihrauch等的臨床I/II期研究中，將MGN1703與疫苗和化療結合治療轉移性CRC。17例患者接受了上述治療，其中5例患者（29%）達到CR 4例接種MGN1703疫苗），1例PR（6%），5例SD（29%）和6例PD（36%）（4例接種MGN1703疫苗）。出國治療接種該疫苗的耐受性良好，僅伴有輕微和短暫的副作用，如局部皮膚反應或短期體溫升高。

另一項雙盲n期臨床試驗，對MGN1703在轉移性CRC患者中的作用進行了評估，57例轉移性CRC患者接受標準一線治療后，被隨機以2:1的比例分組，進行皮下MGNH03（60mg）或等量的安慰劑，每周給藥2次，直到疾病進展。出國治療后，從開始治療時計算PFS，MGN1703組與安慰劑組PFS分別為2.8個月（95% CI:2.8~4.1）和2.6個月（95% CI:2.5~2.8），差異具有統(tǒng)計學意義。