去美國看病 胚系突變預(yù)示其他基因參與

海外臨床研究表明，與9號外顯子突變和野生型GIST相比，具有11號外顯子突變的GIST，對伊馬替尼反應(yīng)佳。然而，臨床試驗(yàn)表明增加劑量（400mg與800mg），可顯著改善9號外顯子突變的GST。去美國看病后，無進(jìn)展生存期的GIST，對伊馬替尼和舒尼替尼原發(fā)有耐藥。

繼發(fā)性耐藥，定義為伊馬替尼治療緩解6個(gè)月后疾病進(jìn)展，發(fā)生于約50%的GIST中，可能的發(fā)生原因是出現(xiàn)額外的突變。與原發(fā)性突變不同，其發(fā)生于編碼近膜區(qū)段的外顯子，而耐藥突變主要發(fā)生在編碼ATP結(jié)合誕（ATP binding pocket）的13和14號外顯子，并干擾與藥物的相互作用。

去美國看病服務(wù)機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹到，18號外顯子的新發(fā)突變也可見到，其涉及活化環(huán)結(jié)構(gòu)域，并導(dǎo)致自身活化。在一些病例中，一個(gè)腫瘤可以發(fā)生多種耐藥突變，并且一個(gè)患者的多個(gè)腫瘤部位，也可發(fā)生不同突變。Peutz-Jeghers綜合征（PJS）是一種以整個(gè)胃腸道多發(fā)性息肉，和皮膚黏膜色素沉積為特征的、常染色體顯性綜合征。去美國看病后在這些瘤性息肉中，平滑肌束在整個(gè)息肉中伸展生長，并將變長的上皮成分分割開來，從而形成特征性的分枝狀外觀。

PJS息肉可見于胃腸道任何部位，常見于小腸和結(jié)腸。發(fā)生原因是位于染色體19pl的一種絲氨酸蘇氨酸激酶（LKB1基因，也被稱為STK1）的胚系突變。基因很大，長22.6kb，包含9個(gè)編碼和1個(gè)非編碼外顯子，并作為抑癌基因發(fā)揮功能。去美國看病后發(fā)現(xiàn)，它的確切功能十分復(fù)雜，并未完全了解。這一蛋內(nèi)在成人和胚胎組織中廣泛存在，被認(rèn)為可通過細(xì)胞周期依賴激酶WAF1調(diào)節(jié)細(xì)胞阻滯。

LKB1也在P53介導(dǎo)的凋亡、磷酸化調(diào)節(jié)的WNT信號通路，通過AMP活化蛋白激酶（AMPK），調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物類西羅莫司靶蛋白（mTOR）信號通路中發(fā)揮作用。在符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的去美國看病患者中，80%可檢出基因胚系突變，這提示有其他基因參與的可能性。

大多數(shù)突變，導(dǎo)致過早出現(xiàn)終止密碼子，產(chǎn)生截短蛋白或氨基酸改變，影響催化激酶結(jié)構(gòu)域。PJS中的STK1基因胚系突變，可以通過多種方法檢測。去美國看病常用的是單鏈構(gòu)象電泳、變性HPLC或外顯子直接測序，對起源于PjS患者的癌癥，其發(fā)生機(jī)制知之甚少。