肺癌細(xì)胞凋亡可能是由耐藥突變導(dǎo)致

經(jīng)研究臨床，偶爾發(fā)生在NSCLC的耐藥，是由于組織學(xué)類型向SCLC轉(zhuǎn)化，或上皮成分向間葉成分轉(zhuǎn)化。對(duì)于那些一開始對(duì)TKI治療有效、繼而復(fù)發(fā)的肺癌患者，重復(fù)活檢導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)許多二次突變。

常見的耐藥突變機(jī)制，是發(fā)生在20號(hào)外顯子的T790M突變。這個(gè)突變?cè)贓GFR TKI繼發(fā)耐藥患者中，突變率達(dá)到50%。肺癌轉(zhuǎn)診治療后，該突變?cè)黾恿薃TP與EGFR受體TK的密切關(guān)系，從而使得一代TK，很難抑制激酶的活化。

T790M突變?cè)谖唇?jīng)TK冶療患者中不常見，提示在準(zhǔn)備接受治療的腫瘤中，其存在著微量的亞克隆，而在那些沒有耐藥突變通過治療，可以引起肺癌細(xì)胞凋亡的TKI冶療中，這種突變會(huì)被富集表現(xiàn)出來。

TKI其他耐藥機(jī)制，還可由其他腫瘤基因信號(hào)通路的放大引起。常見的是通過“激酶轉(zhuǎn)換”機(jī)制引發(fā)的數(shù)增加有關(guān)。但與突變的相關(guān)性較差，因此不推薦應(yīng)用于患者TKI治療的選擇。肺癌轉(zhuǎn)診治療機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹，EGFR在免疫組化水平上的高表達(dá)，可能有助于篩選出可以接受抗EGFR單克隆抗體、西妥昔單抗治療的患者。

肺癌轉(zhuǎn)診治療，針對(duì)19號(hào)外顯子缺失突變，和21號(hào)外顯子L858R突變的特異性，抗EGFR抗體也已經(jīng)被開發(fā)和檢測(cè)。上述抗體在免疫組化水平上，對(duì)檢測(cè)突變顯示出顯著的特異性，但多項(xiàng)研究證實(shí)它們的敏感性太低，不能獨(dú)立地用于TKI治療的選擇。然而，肺癌轉(zhuǎn)診治療經(jīng)過適當(dāng)?shù)尿?yàn)證，這些抗體能在高頻突變的人群中，篩選出陽性病例，限制IHC陰性病例進(jìn)一步行分子檢測(cè)。