噬血細胞淋巴組織增生癥的臨床特征

許多基因型，一種表型，HLH與多種不同的遺傳綜合征相關。雖然這些綜合征的基因缺陷各有不同的，但它們都是導致NK和T細胞的細胞毒功能受損的表型，這些表型都有發(fā)展HLH的傾向。體外測定所評估顯示，細胞毒功能缺陷嚴重的患者。疾病發(fā)作更早和臨床進程更嚴重。去美國看病服務機構(gòu)愛諾美康介紹到，值得注意的是，廣泛的細胞毒性功能障礙與HLH之間的聯(lián)系對于XLP1和XLP2不太清楚。

HLH的其他臨床特征

HLH是一種以多種形式出現(xiàn)的綜合征：不明原因發(fā)熱（FUO），肝炎/急性肝衰竭，敗血癥樣，川崎樣和神經(jīng)系統(tǒng)異常。并不是所有的HLH癥狀在初都有表現(xiàn)，因此，應重復遵循臨床體征和病理性炎癥的實驗室標志物，來確定趨勢。HLH診斷和誘導監(jiān)測策略。疑似患有HLH的患者需要進行完整的診斷評估，徹底查找潛在的觸發(fā)因素（包括感染或惡性腫瘤）以及評估相關免疫研究。  

長時間發(fā)燒

去美國看病服務機構(gòu)愛諾美康介紹到，兒科綜合常作出“不明原因發(fā)燒FUO”的診斷，區(qū)分HLH與其他原因?qū)е碌陌l(fā)燒很具有挑戰(zhàn)性。在一個系列研究中，終診斷為HLH的患者，在中位時間為19天（范圍4-41天）時，出現(xiàn)102°F（38.9°C）以上的發(fā)燒。在FUO患者中，血細胞減少，鐵蛋白（>3000g/dL）高度升高或sCD25顯著高于年齡校正的正常范圍，應進行完整的HLH診斷評估。

肝臟疾病和凝血障礙

大多數(shù)患者在介紹時有不同的肝炎跡象。急性肝衰竭的鑒別診斷應考慮HLH，特別是活檢時注意到淋巴細胞浸潤的患者。對27例HLH患者中22例的肝臟尸檢評估顯示，慢性遷延性肝炎伴門脈周淋巴細胞浸潤。新生兒HLH可能伴有胎兒水腫和肝功能衰竭。HLH患者可能自發(fā)產(chǎn)生靜脈閉塞性疾病，骨髓移植后報道靜脈閉塞性疾病的發(fā)生率高達25％。近95％的患者具有播散性血管內(nèi)凝血的特征，并且處于急性出血的高風險中。此外，由脫粒缺陷引起的HLH患者可能表現(xiàn)出血小板功能障礙。

骨髓衰竭

在HLH出現(xiàn)時，>80％的患者出現(xiàn)貧血和血小板減少癥。骨髓抽吸物的細胞性從正常細胞到低細胞或超細胞。噬血細胞增多癥的流行（例子見圖4）與HLH診斷范圍從25％-100％相關聯(lián)，每500個細胞中，約1-10個噬血細胞報告為陽性。去美國看病服務機構(gòu)愛諾美康介紹到，盡管骨髓中的噬血細胞與HLH相關，但形態(tài)學現(xiàn)象也可能由更常見的情況引起，包括輸血，感染，自身免疫性疾病和其他形式的骨髓衰竭或紅細胞破壞的原因。盡管被命名為HLH，但不應僅僅根據(jù)是否存在噬血細胞作出診斷或排除。激活的巨噬細胞滲入骨髓或肝臟以及全面的臨床評估，可能會將HLH與其它血噬作用原因區(qū)分開來。

對骨髓抽吸和活組織檢查的吞噬作用。（A）在骨髓抽吸上鑒定的兩種噬血細胞巨噬細胞（Wright-Giemsa染色）。（B）骨髓活檢切片的CD163染色突出了噬血細胞。

皮膚表現(xiàn)

患者可能有多種皮膚表現(xiàn)，包括廣泛性斑丘疹紅斑疹，全身性紅皮病，水腫，脂膜炎，斑疹樣紅斑，瘀斑和紫癜。在已發(fā)表的系列中，皮膚表現(xiàn)的發(fā)生率為6％-65％，并且具有高度多形性的表現(xiàn)。去美國看病后，一些患者可能表現(xiàn)出提示川崎病的特征，包括紅斑疹，結(jié)膜炎，紅唇和頸部淋巴結(jié)腫大。皮疹可能與淋巴細胞浸潤皮膚活檢相關，也可能發(fā)現(xiàn)噬血細胞增多癥。

肺功能障礙

患者可能出現(xiàn)肺功能障礙，導致急診入住重癥監(jiān)護病房。在對25例患者異常放射影像學的回顧中，17例患有急性呼吸衰竭伴肺泡或間質(zhì)混濁，其中88％后導致致死性結(jié)局。惡化的肺功能是一個不祥的跡象，應該暗示對HLH和/或感染的控制不足。

大腦，眼科和神經(jīng)肌肉癥狀

去美國看病服務機構(gòu)愛諾美康介紹到，超過三分之一的患者會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括癲癇發(fā)作，腦膜炎，意識水平下降，顱神經(jīng)麻痹，精神運動性遲緩，共濟失調(diào)，易怒或張力過低。腦脊液（CSF）在>50％的HLH患者中有異常，伴有細胞增多癥，蛋白質(zhì)升高和/或噬血細胞增多癥。MRI發(fā)現(xiàn)可能有不同特征，包括離散病變，軟腦膜強化或全身水腫，影像與患者神經(jīng)癥狀相關。已有研究報道，HLH患兒出現(xiàn)視網(wǎng)膜出血，視神經(jīng)腫脹和脈絡膜浸潤。也可能會出現(xiàn)由巨噬細胞與疼痛和虛弱導致的繼發(fā)髓鞘破壞漫周圍神經(jīng)病。

治療HLH

如果不進行治療，活躍的家族性HLH患者的生存期約為2個月。去美國看病服務機構(gòu)愛諾美康介紹到，對HLH的第一個國際治療方案是由組織細胞協(xié)會于1994年提出，當時報告的生存率是55%，中位隨訪期為3.1年。HLH-94協(xié)議如圖5所示，包括用地塞米松，依托泊苷和鞘內(nèi)甲氨蝶呤進行8周誘導治療。誘導治療的主要目標是抑制危及生命的炎癥過程。在8周結(jié)束時，患者要么逐漸停止治療，要么繼續(xù)治療，作為向骨髓移植的過渡。

誘導治療HLH?；贖LH-94研究，根據(jù)已發(fā)表的療效證據(jù)，這種方法應被視為所有未參加臨床試驗的患者的護理標準。依托泊苷的劑量為150mg/m2每劑量。或者，對于體重<10kg的患者，可考慮如下劑量：依托泊苷為每劑5mg/kg。地塞米松（地塞米松）按照指示給藥，可以口服或靜脈內(nèi)給藥，盡管后者在治療開始時是較優(yōu)選擇。去美國看病服務機構(gòu)愛諾美康介紹到，對于有證據(jù)表明CNS受累的患者，在能安全進行LP（可能與圖表不同）的情況下，鞘內(nèi)注射甲氨喋呤和氫化可的松（ITMTX/HC），并按如下方式給藥（MTX/HC）：

*年齡<1歲，6/8毫克;

*1-2歲，8/10毫克;

*2-3歲，10/12毫克;

*>3歲，12/15毫克。

通常持續(xù)每周鞘內(nèi)治療，直至CNS受累問題解決后的至少1周（包括臨床和CSF指數(shù)）。2004年，組織細胞學會開始了一項新的試驗，HLH-2004，這項試驗目前正在招募患者。HLH-94的主要調(diào)整是將環(huán)孢素劑量移至誘導治療的開始階段，并將氫化可的松加入鞘內(nèi)治療。14多年前發(fā)表的一個單中心治療經(jīng)驗表明，以依托泊苷為基礎的方案的替代方法，生存率有可比性：其中所有患者均接受皮質(zhì)類固醇和抗胸腺細胞球蛋白（ATG）治療，隨后（迅速）接受HCT治療。

去美國看病服務機構(gòu)愛諾美康介紹到，直到這種免疫療法可以在臨床試驗中的依托泊苷/地塞米松進行比較，并且直到HLH-2004研究結(jié)果公布為止，我們目前的做法，是基于HLH-94的策略，治療沒有參加臨床研究的患者。因為將環(huán)孢素加入誘導治療的風險和益處尚未確定，所以，對未接受HLH-2004治療的患者，我們在誘導期間未使用環(huán)孢素。

初步考慮

通常治療HLH患者的主要挑戰(zhàn)是及時診斷。尋找和治療HLH的潛在觸發(fā)因素，并開展特定的抗菌治療也至關重要。利妥昔單抗通常有助于控制EBV感染。大多數(shù)病毒感染的合適輔助手段是靜脈注射免疫球蛋白。雖然內(nèi)臟利什曼病（可能與HLH非常相似）在北美并不常見，但它很容易治療，應該加以考慮，特別是該病流行地區(qū)的患者。

一般而言，如果患者病情穩(wěn)定而且病情不嚴重，可以考慮使用或不使用皮質(zhì)類固醇，并密切隨訪，采用疾病特異性藥物來治療潛在的觸發(fā)因素。去美國看病服務機構(gòu)愛諾美康介紹到，然而，在大多數(shù)情況下，積極的治療方法是有保證的，并且可以在獲得所有診斷性研究的終結(jié)果之前，開始合理的治療。具體來說，HLH治療不應該在等待基因檢測結(jié)果時被扣留，因為我們對HLH相關基因缺陷的理解仍然不完整。除了自身免疫性疾病和惡性腫瘤外，我們并沒有將疑似家族性或反應性HLH患者的治療區(qū)分開來。

由于延誤診斷或出現(xiàn)并發(fā)癥，許多患者將被送進ICU。雖然HLH患者的癥狀可能類似敗血癥和多器官功能障礙，但需要密切隨訪，以確定患者達到HLH的診斷標準。炎癥標志物的異常程度可能有助于區(qū)分這些疾病。例如，在一項研究中，HLH患者的中位鐵蛋白水平顯著高于其他炎癥狀態(tài)，包括休克和敗血癥。逐漸增加的轉(zhuǎn)氨酶，膽紅素，凝血障礙，鐵蛋白和sCD25水平以及惡化的呼吸狀態(tài)是預后不良的跡象。

誘導療法

去美國看病服務機構(gòu)愛諾美康介紹到，目前的治療標準，包括依托泊苷和地塞米松的緩降期療程，同時做或者不做鞘內(nèi)治療（圖5）。理想情況下，危重病人應該在有豐富癌癥和骨髓移植患者護理經(jīng)驗的機構(gòu)中接受治療。即使患者有未治療的感染，出現(xiàn)血細胞減少或器官功能障礙，立即開始治療也很重要。依托泊苷可通過腎臟和肝臟兩種途徑清除，因此我們建議:

*肌酐清除率為10-50mL/min時,劑量減少25%；

*肌酐清除率<10mL/min時，劑量減少為50％；

*肌酐清除率<10mL/min，直接膽紅素>3mg/dL時，劑量減少75%；

*孤立高膽紅素血癥或中性粒細胞減少時，依托泊苷劑量不減少。

在誘導治療開始時進行HLA分型，以避免出現(xiàn)HCT下游延遲。開始治療后，應密切監(jiān)測患者的改善跡象以及潛在的并發(fā)癥和毒性 圖6中列出了一個示例策略?；颊呖赡軙霈F(xiàn)高度不可預測的動態(tài)臨床過程，這可能需要個性化治療。對于反應良好的患者，癥狀和炎癥標志物的正?；?，可以按照方案逐漸停止治療。然而，在疾病復發(fā)時，可能需要增加地塞米松劑量和依托泊苷用藥頻率（見“挽救療法”）。肝功能和血細胞計數(shù)降低，以及血清鐵蛋白，sCD25和sCD163的穩(wěn)定增加，可能表明HLH疾病的復發(fā)。如果患者在治療開始2-3周內(nèi)未顯示至少部分緩解，應考慮挽救治療。如果治療有明顯的反應，隨后又出現(xiàn)發(fā)熱和炎癥標記物增加，應仔細觀察患者是否出現(xiàn)感染。

HLH的治療策略

HLH治療策略在各種臨床情況下的治療策略。去美國看病服務機構(gòu)愛諾美康介紹到，患者可能會出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累；或隨著治療劑量逐漸減少，中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥可能復發(fā)。即使無癥狀，所有患者都應該盡快進行細致的神經(jīng)系統(tǒng)檢查，腰椎穿刺和腦部MRI檢查。在治療過程中，隨時需要對精神狀態(tài)的變化進行緊急調(diào)查。經(jīng)證實中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者，應每周鞘內(nèi)注射甲氨喋呤和氫化可的松，直至腦脊液異常和癥狀恢復正常。在誘導治療過程中，后部可逆性腦病綜合征（PRES）的風險似乎是顯著的。