噬血細胞淋巴組織增生癥的治療策略

雖然PRES的病因學尚未完全被理解，但是在高血壓的背景下，該病出現的更頻繁，并且PRES也與環孢素使用有關。在誘導治療期間，應密切注意血壓變化。海外醫療服務機構愛諾美康介紹到，中樞神經系統受累表明，遺傳因素與發病有關，而且意味著疾病長期持續的風險很大。因此，我們認為，發生這種并發癥的患者，尤其是在沒有巨噬細胞活化綜合征，或基礎中樞神經系統感染證據的患者，應考慮HCT。

支持性護理：感染

HLH治療患者的支持護理指南應與接受HCT患者的標準操作相似，包括急性護理護理，預防性肺孢子菌預防，真菌預防，靜脈注射免疫球蛋白補充和中性粒細胞減少的預防措施。患者每一次發燒，都應該評估HLH再激活以及機會性感染的可能，并開始經驗性的廣譜抗生素治療。

出血

我們不推薦預防性肝素。肝素有時用于急性病人。由于炎癥，消耗性凝血障礙和某些患者內在的血小板缺陷，患者有很高的自發性出血風險。我們的目標是維持血小板計數>50×109/L。急性出血需要血小板，新鮮冷凍血漿，冷沉淀，偶爾需要活性凝血因子Ⅶ。亮丙瑞林可能對月經過多的青春期女性和婦女有幫助。

心臟功能

海外醫療服務機構愛諾美康介紹到，由于炎癥或可能的藥物毒性，患者可能出現急性心臟功能障礙。因此，在診斷時，我們在評估心臟功能基準。此外，由于有些患者出現并發血管炎，但無法排除川崎病，因為川崎病有相同癥狀，此時可考慮選定患者中連續進行心臟檢查。

繼續治療

停用地塞米松和依托泊苷而不復發、恢復正常的免疫功能，并且沒有發現HLH相關的基因缺陷的患者，可以在8周誘導治療后停止治療。CNS受累，復發/難治性疾病，持續NK細胞功能障礙或已證實的家族性/遺傳性疾病的患者，一般推薦使用HCT。

根據HLH-94，繼續治療包括交替使用地塞米松和依托泊苷（依托泊苷，150mg/m2，每2周一次療程;與地塞米松10mg/m2每天使用，連續3天，每2周一個療程）。血壓穩定和肝臟和腎臟功能完全的患者，可以使用環孢素。繼續治療的患者應盡快進行HCT治療，因為患者有感染、疾病復發或與長期使用依托泊苷有關的白血病/MDS風險。

挽救療法

相當數量的HLH患者要么未能充分響應目前的治療方法，要么在HCT前復發。海外醫療服務機構愛諾美康介紹到，在HLH-94研究中治療的患者中，約有50％經歷了HLH的完全消退，而30％經歷了部分消退，在HCT之前死亡的約20％。值得注意的是，大多數死亡發生在治療的頭幾周，這可能反映了患者既往存在其他疾病或原發性難治性疾病。盡管有些患者較快地診斷出HLH，但有些患者對標準治療仍無反應。據報道，使用ATG（胸腺球蛋白，兔ATG）的初始治療具有較高的完全緩解率;但復發率也較高，長期治療結局似乎并不優越。雖然目前的療法是有效的，但我們仍需要針對難治性HLH患者的新療法。

海外醫療服務機構愛諾美康介紹到，目前，關于潛在二線治療的數據很少。有病例報告描述了使用英夫利昔單抗，達克珠單抗，阿侖單抗，阿那白滯素，長春新堿和其他藥物作為HLH的挽救治療。隨著我們發現T細胞在HLH發病機制中的關鍵作用，在2006年，阿侖單抗也被治療難治性HLH。近，我們分析了25位患者治療經驗，發現阿侖單抗對難治性HLH具有顯著活性。雖然難治性HLH似乎預后不良，但我們機構中約70％的患者存活下來。由于其免疫清除性作用，應謹慎使用阿侖單抗，并且由對護理深度免疫受損患者有豐富經驗的醫生來執行。這種治療的常見并發癥是CMV再激活和腺病毒感染。

與難治性患者相反，那些初對標準治療反應良好，但逐漸減量或停藥后復發的患者，往往對用標準藥物加強治療有反應。海外醫療服務機構愛諾美康介紹到，我們的做法是增加劑量到初始水平，不過需要根據患者具體情況來給藥。由于患者反應各有不同，初始或挽救治療的關鍵在于密切監測患者是否改善和潛在的毒性，如骨髓抑制或感染。

HCT

在確診時就應該開始尋找捐獻者，盡管精確的病因（例如遺傳缺陷）尚未找到，但移植時間影響HLH發病率和死亡率。海外醫療服務機構愛諾美康介紹到，一般情況下，家族性、復發或進行性HLH患者，無論有無強化治療或存在中樞神經系統受累，都建議使用HCT。

在2000年之前，無論是使用匹配的同胞還是密切配對的非親緣供體，HCT后長期無病生存率為?50％至65％。在當時移植的大多數患者，在輸注后的前100天死于“移植相關”并發癥。大部分致命性并發癥涉及急性呼吸窘迫綜合征、靜脈閉塞性疾病和多系統器官衰竭的炎癥性疾病（不詳）。在極少數情況下，盡管使用了清髓性調理療法，但在尸檢時發仍現殘留的HLH。與美國和歐洲報告的不良結果相反，14名EBV相關HLH的患者在日本接受HCT治療，他們的長期生存率為86％。

海外醫療服務機構愛諾美康介紹到，在過去的十年中，我們對在HCT之前進行降低強度調節（RIC）方案做了很多研究，因為此前有一個單機構研究提出了積極結果。大多數RIC預處理的病例都使用了阿侖單抗，并表現出優越的移植后早期存活率。在單中心分析中，研究人員比較了清髓性調節后與RIC后的HCT結果，所有患者在移植后6個月存活，在RIC調理后的患者，生存率在統計學上顯著改善。

目前，有關使用臍帶血進行RIC移植的結果的數據不足以得出關于其安全性或有效性的結論。選擇捐助者時候還應該考慮，在患者沒有發現基因缺陷的的兄弟姐妹中，存在HLH隱匿傾向的可能性。

關于阿侖單抗的佳應用方法，以及HCT前使用的其他藥物方面，我們還有許多需要了解的知識。移植前，使用阿侖單抗的時間影響GVHD，混合嵌合體以及排斥反應（極少數情況下）。其他因素，如供體來源，HLA匹配，細胞劑量和患者在調理時的HLH狀況等因素都可能影響RIC+HCT治療成功的可能性。

因為初始植入物消失是常見的情況，所以我們在HCT后的初幾個月，每周監測供體總植入量。海外醫療服務機構愛諾美康介紹到，如果總植入量下降，特別是在移植后早期幾個月只剩50％-60％，則有可能通過減少或停止預防GVHD的免疫抑制劑，來阻止供體嵌合體的下降。如果這種方法對供體嵌合體的下降沒有有利影響，遞增劑量的供體淋巴細胞輸注，以穩定或增加供體嵌合體。在大多數患者中，移植后的不需要全供體嵌合來抑制HLH疾病。雖然在做了HCT的HLH健康長期幸存者中檢測到的供體細胞水平非常低，但是持續總血液或亞群嵌合體的“安全”水平未知。

CNSHLH患者需要密切的移植后隨訪。我們建議在HCT100天內檢查脊髓液，即使在無癥狀的患者中也是如此。如果存在移植前異常，建議行后續MRI。海外醫療服務機構愛諾美康介紹到，在一些患有混合或完全造血供體嵌合體的患者中，在移植后早期幾個月內，CSF中的HLH疾病活性可以用鞘內治療有效地治療。隨著供體免疫重建的進行，中樞神經系統疾病也隨之得到控制。

終止治療

海外醫療服務機構愛諾美康介紹到，如果患者治療成功，然后逐漸停止治療，因為患者不需要HCT，也應該密切監測患者。由于原發性和繼發性HLH之間的區別越來越模糊，因此對于停止治療的患者，很難一概而論，大多數隨訪決定必須按照患者具體情況。很多復發的患者似乎在1年內復發。在沒有復雜的醫療問題的情況下，停止治療一年后，每月隨訪一次，隨后每年隨訪一次。

新的治療方法

作為基于依托泊苷的方法的替代方法，已有患者使用ATG/潑尼松治療。雖然有相當數量的患者對依托泊苷為基礎的治療方案無充分或完全反應，但基于ATG的方案比較復雜，因為由于復發相對頻繁、也有提前復發的趨勢;Ouachee-Chardin等報道的復發中位時間為5.5周。因此，可以通過合理組合這些方法，增加患者的初始響應并直到獲得HCT，來改善治療結果。目前，一項針對HLH的多中心臨床試驗正在北美進行，重點是混合免疫療法。在這種方案中，ATG和依托泊苷被合并入一種方案中，但依托泊苷的劑量強度降低，使骨髓抑制的可能性小化。

海外醫療服務機構愛諾美康介紹到，盡管HLH似乎是免疫過度激活的疾病，但理想的免疫抑制/抗炎療法的形式仍然未知。盡管患者對皮質類固醇有一定的反應，并且對依托泊苷或抗T細胞血清療法（ATG或阿侖單抗）有明顯的反應，但HLH仍然難以治療。未來，各種合理設計的免疫抑制劑可能會用于移植或自身免疫性疾病的臨床應用。這些藥物中也可能有對治療HLH有用的藥物。

值得注意的是，干擾素-γ已經被確定為HLH動物模型中有吸引力的治療靶點，抗干擾素-γ單克隆抗體會在HLH患者的臨床試驗中進行測試。未來的研究的關注點是，確定哪些免疫調節策略能找到安全性和有效性的佳平衡。這項工作得到了美國國立衛生研究院（R01HL091769；MBJ），美國血液學會（CEA）和Hoag基金會（CEA）的支持。