約翰霍普金斯醫院 信號通路可介導相關炎癥

在生理條件下，NF-kB通過與kB抑制劑（IkB）蛋白家族的相互作用，以休眠狀態存在于細胞質中。IkB蛋白受IkB激酶（IKK）調節，當IkB蛋白聚泛素化時，它會通過26S蛋白酶體途徑迅速降解。

約翰霍普金斯醫院轉診機構愛諾美康介紹到，迄今為止，針對NF-kB信號的研究，皆集中在IKK亞基的特異性抑制劑上。例如，人們發現小分子IKK亞基抑制劑PS–1145，對一些與NF-kB相關的彌漫性大B細胞淋巴瘤亞型，具有選擇性毒性。其他的方法包括將蛋白酶體作為靶點，阻斷IkB降解，如應用于多發性骨髓瘤的藥物硼替佐米。或直接阻斷NF-kB依賴基因表達，例如姜黃素和三氧化二砷。

但目前IKK有很多已知的非NF-依賴的功能，所以阻斷IKK可能會引發意外的結果。約翰霍普金斯醫院轉診后發現，對于TNF-ct信號通路，也是一條介導癌癥相關炎癥反應的重要信號通路，并存在劑量依賴的特性。在動物模型中，高劑量的TNF-a是通過刺激T細胞，介導免疫和血管生成，來實現其顯著的抗癌作用。

相反地，生理劑量的TNF-a能夠通過誘導促炎細胞因子、趨化因子（例如IL-6）、促血管生成因子（例如血管內皮生長因子、成纖維細胞生長因子）、蛋白酶（例如基質金屬蛋白酶）的產生來促進腫瘤生長和轉移。

約翰霍普金斯醫院轉診機構愛諾美康介紹到，目前已經有2種以上用于晚期惡性腫瘤患者，試驗的TNF-a拮抗劑。其中依那西普（enbrel）是一種能夠結合TNF- a的人造受體，并經過了多次臨床I/II期試驗的檢測。依那西普聯合利妥昔單抗（一種抗B細胞單克隆抗體）治療，具有良好的耐受性，并能夠使約翰霍普金斯醫院轉診患者，獲得持續緩解。

同理，單藥應用依那西普已得到證實，其可在復發性卵巢癌患者中，起到穩定病情和局部治療效果。并且該藥在轉移性乳腺癌中的安全性，和生物活性也得到證實。TNF-a拮抗劑英夫利昔單抗，是一種人-鼠嵌合性單克隆抗體。約翰霍普金斯醫院轉診機構了解到，在多次腎細胞癌II期臨床試驗中，單藥應用英夫利昔單抗，能夠獲得疾病穩定和部分緩解。