淋巴瘤治療如何提高生存期前景

國外報道，靶向治療中的組織缺氧，是一個引人關注的腫瘤微環境中的治療靶點，目前研究中的兩種治療策略，為生物還原藥物和分子靶向藥物。淋巴瘤治療轉診機構愛諾美康介紹，通過生物還原藥物從組織缺氧中獲益，第一種靶向治療組織缺氧的策略，主要是由生物還原藥物前體組成，例如替拉扎明、TH-302、PR-104 和AQ4N。

它們在缺氧的組織中通過酶催化還原（生物還原），被激活的毒性產物而起到抗癌作用。其中，對TPZ的研究為廣泛。淋巴瘤治療轉診機構了解到，在組織缺氧的過程中，TPZ被一種細胞內還原酶代謝，成為具有高度活性的自由基，具有誘發DNA單鏈或雙鏈斷裂，以及其他致死性染色體斷裂的能力。

盡管淋巴瘤治療臨床，和早期臨床試驗的結果前景良好，但在多項D1期臨床試驗中，無法證明在放化療基礎上，添加TPZ對提高生存期有任何作用。其他生物還原劑類藥物，如TH-302、PR-104及AQ4N，目前正在進行I/n期臨床試驗，其療效尚未被證實。

HIF作為一種轉錄因子，在腫瘤缺氧時可被激活，從而使腫瘤細胞更好地適應缺氧環境。目前多種HIF抑制劑已應用于臨床試驗，例如一種HIF-la的反義mRNA（EZN-2968）及一種通過氧化美法侖部分氮芥，獲得的小分子H1F抑制劑（PX-478）。淋巴瘤治療轉診機構愛諾美康介紹，一項應用EZN-2968治療難治性實體腫瘤患者，初期臨床試驗證實，給予EZN-2968治療后，腫瘤活檢組織中HIF-la的mRNA、蛋白表達水平，及其靶基因都發生了相應的變化。

淋巴瘤治療轉診機構愛諾美康介紹，嚴重的缺氧，會導致內質網內未折疊蛋白水平升高，誘發未折疊蛋白反應（UPR）。UPR會抑制蛋白質的合成，促進內質網中蛋白質降解并激活細胞凋亡，或自噬以緩解內質網應激（ER stress）。淋巴瘤治療轉診后假設缺氧細胞中的內質網，應激已接近飽和，那么靶向UPR信號通路的治療方式，可通過進一步加劇內質網應激來抑制UPR的發生，或其他旁路的激活。