出國治療 蛋白質(zhì)的降解及處理

經(jīng)國外多年研究，天然的蛋白質(zhì)如果不能夠取得穩(wěn)定的三級(jí)/四級(jí)構(gòu)象，對(duì)于細(xì)胞內(nèi)部的穩(wěn)態(tài)是一種威脅，并且迅速地被清除。出國治療服務(wù)機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹到，在真核細(xì)胞中，大部分錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的降解，是由泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）來處理的。

蛋白酶體是一個(gè)ATP依賴的多催化中心復(fù)合體，該復(fù)合體由一個(gè)20S的核心和兩側(cè)各一個(gè)19S的調(diào)節(jié)帽組成，其中20S核心部分，由兩條外側(cè)的七聚體a環(huán)和兩條內(nèi)側(cè)的、具有催化活性的七聚體P環(huán)組成。

出國治療服務(wù)機(jī)構(gòu)介紹，在干擾素驅(qū)動(dòng)組裝的過程中，胱天蛋白酶樣（C-LJ-1）、胰蛋白酶樣（T-LJ-2）及糜蛋白酶樣（CT-LJ-5）的蛋白酶水解位點(diǎn)，可被它們各自的誘導(dǎo)亞基或LMP2、MECL-1以及LMP7所取代，從而形成免疫蛋白酶體，大量地表達(dá)于MM 細(xì)胞中。而且，硼替佐米與免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiD）及激素聯(lián)用的方案，無論是對(duì)適合移植，還是不適合移植的MM患者，均是一線治療的基礎(chǔ)。

完整的UPS對(duì)MM細(xì)胞的生存，具有關(guān)鍵性作用，第二代PI的研發(fā)旨在從廣度和深度上，進(jìn)一步地抑制催化亞單位、增強(qiáng)藥效、改善副作用和（或）口服生物利用度。出國治療服務(wù)機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹到，在這些第二代藥物中，卡非佐米（carfilzomib）于2012年被FDA批準(zhǔn)用于治療硼替佐米，及IMiD至少兩種藥物聯(lián)用后，仍有進(jìn)展的MM患者。

出國治療服務(wù)機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹到，卡非佐米是一種肽環(huán)氧酮藥物，能不可逆地抑制蛋白酶體。一項(xiàng)關(guān)于卡非佐米治療復(fù)發(fā)/難治MM的、開放性單臂II期臨床研究結(jié)果，顯示ORR為23.7%，中位OS為15.6個(gè)月。這個(gè)結(jié)果使得卡非佐米，得以被批準(zhǔn)治療復(fù)發(fā)/難治的MM患者。該藥導(dǎo)致的外周神經(jīng)病的發(fā)生率僅12.4%，且嚴(yán)重程度大部分為1?2級(jí)。

但是，卡非佐米可能會(huì)引起嚴(yán)重的，甚至可能致命的心臟意外事件，如充血性心力衰竭、心臟停搏及心肌梗死。出國治療服務(wù)機(jī)構(gòu)介紹到，目前有四個(gè)ni期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以驗(yàn)證n期臨床研究的結(jié)果。臨床前研究表明，oprozomib沿襲了卡非佐米對(duì)蛋白酶體、活性抑制的強(qiáng)度及范圍，并且顯示出與卡非佐米相似的細(xì)胞毒性模式。