去美國看病 活化域中存在一定治療靶點(diǎn)

經(jīng)海外臨床發(fā)現(xiàn)，單克隆抗體能直接作用CLL細(xì)胞表面抗原表位的機(jī)制，CLL細(xì)胞的表面抗原是靶向治療的潛在靶點(diǎn)。去美國看病服務(wù)機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹到，這些抗原包括CD20、CD52、PD1和CD200。mAb的細(xì)胞毒性，可以通過不同的機(jī)制來介導(dǎo)。

補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用，由補(bǔ)體級聯(lián)（Clq）的活化作用開始，抗原-抗體相互作用引發(fā)的膜，攻擊復(fù)合物（MAC）形成和細(xì)胞終裂解。去美國看病服務(wù)機(jī)構(gòu)介紹到，ADCC經(jīng)單克隆抗體介導(dǎo)免疫效應(yīng)細(xì)胞NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，并通過釋放細(xì)胞毒蛋白、顆粒酶B和穿孔素導(dǎo)致細(xì)胞裂解。細(xì)胞直接死亡經(jīng)交聯(lián)抗體的動(dòng)員，介導(dǎo)活化跨膜蛋白，與Src激酶交互作用，終導(dǎo)致細(xì)胞直接死亡。

去美國看病服務(wù)機(jī)構(gòu)愛諾美康了解到，有關(guān)基因如SYK和NFkB在淋巴結(jié)中高表達(dá)，被認(rèn)為是CLL細(xì)胞增殖區(qū)。BCR信號傳遞與抗原結(jié)合后BCR的交聯(lián)作用，導(dǎo)致了SRC家族激酶（LYN、FYN和BLK），在CD79異源二聚體的ITAM磷酸化（免疫受體酪氨酸活化基序）。反過來又通過對接蛋白1（DOK1）和包含SH2結(jié)構(gòu)域的SFRP1，依次將SYK磷酸化。

磷酸化的LYN也激活造血細(xì)胞特異的LYN底物-1（HS-1），和像VAV1這樣的細(xì)胞骨架激活物，VAV1能夠促進(jìn)細(xì)胞骨架的組織生長、造血和BCR信號傳播。SYK-BTK活化是一種非受體型酪氨酸激酶，與Zap-70具有相同的SH2結(jié)構(gòu)域。去美國看病服務(wù)機(jī)構(gòu)介紹，CLL細(xì)胞中過度表達(dá)與信號通路增強(qiáng)有關(guān)系，并與IGHV未突變狀態(tài)，和更具侵襲性的臨床進(jìn)程，有著很強(qiáng)關(guān)聯(lián)。

SYK的活化導(dǎo)致了CIN-85的募集（cbl-關(guān)聯(lián)蛋白），和銜接分子B細(xì)胞連接蛋白（BLNK）的磷酸化，也稱為分子量為65kDa。含有SH2結(jié)構(gòu)域的白細(xì)胞蛋白（SLP65），這個(gè)小型復(fù)合物可觸發(fā)中間酶BTK和磷脂酶C72（PLC72）。

去美國看病服務(wù)機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹到，BTK活化需要BTK-PH域（PH結(jié)構(gòu)域），與CLL中其他潛在的治療靶點(diǎn)。除了BCR信號通路，CLL細(xì)胞的存活和生長，還受到微環(huán)境因素和細(xì)胞凋亡固有缺陷的影響。對上述病理機(jī)制的干預(yù)，為研制CLL新型靶向治療藥物提供了機(jī)會(huì)。