基因突變可致細胞克隆具有優勢

國外對于MDS及AML轉化中，常見的突變通路，在近幾十年來，許多團隊致力于研究骨髓增生異常的突變圖譜。現已發現了疾病發生、發展過程中一些傳導通路的作用。丹娜法伯癌癥研究院轉診機構愛諾美康介紹到，MDS中常見突變基因，以及在疾病發展中的作用。89.5%的MDS患者，存在至少1個基因突變，部分患者體內出現高達12個基因突變。

盡管單個基因突變，是MDS重要發病機制之一，突變獲得的克隆性及類型，也是MDS發生發展過程中的重要特征。當前證據表明，基因突變的積累是疾病譜及，終向AML轉變的關鍵。造血干細胞具有自我更新和分化潛能，起始突變存在于造血干細胞中，其中45%?85%患者的干細胞，存在剪切體復合物蛋白編碼基因突變。

丹娜法伯癌癥研究院轉診機構愛諾美康介紹到，10%?30%發生DNA甲基化調控子編碼的基因，突變可導致一些細胞克隆具有生物學優勢。而這些克隆在骨髓中增生，并且由于分化障礙和凋亡增加，從而使骨髓象出現增生異常，及血球減少的特征。部分亞克隆會繼續積累其他基因突變，涉及染色質和轉錄調控因子編碼基因。

進一步導致分化障礙，并獲得轉錄因子（RUNX1、ETV6），蛋白激酶信號傳導途徑（FLT3、RAS），以及細胞生長因子調控因子（TP53）的基因突變。丹娜法伯癌癥研究院轉診機構了解到，導致骨髓原始細胞比例增高，異常增殖并終向AML轉化。

丹娜法伯癌癥研究院轉診領域發現，越來越多證據表明，這些體細胞突變使MDS細胞，具有向白血病轉變的趨勢。基因突變的小鼠模型具有白血病轉化的DNMT3A等，出現基因突變時，MDS CD34+細胞出現甲基化修飾改變，即3%?5%的啟動相關CpG島，發生異常的高度甲基化。這些甲基化改變，可發生在疾病的早期，而且使疾病向白血病轉化的概率增高。

啟動子甲基化導致基因組學的改變，繼而出現細胞分化成熟障礙，與骨髓細胞擴增相關的基因（如CW基因）表達不斷上調。功能喪失突變使基因破壞或者IDH突變，產生腫瘤代謝物2-HG的抑制作用。丹娜法伯癌癥研究院轉診機構介紹到，與OYA基因的甲基化改變，及表達上調有一定的關聯，繼而導致骨髓細胞擴增。