肺癌治療時抑制劑有阻斷突變的作用

臨床上，根據患者有無SMF突變活化，MAP激酶通路持續激活來分類，基于分子特征評估結果，來指導臨床治療決策。近一半的轉移性肺癌患者存在突變，選擇性小分子BRAF抑制劑以及阻斷BRAF，及其下游分子MEK的治療策略，從本質上抑制了腫瘤的惡性生物學行為。

此外，約20%的肺癌患者，存在小GTP酶NRAS突變活化，發揮癌基因的作用。NRAS或賴氨酸（-15%，即V600K）。這兩個氨基酸殘基，不僅是側鏈的重要部分還使基因表現出不同特性，突變能改變的三級結構，導致激酶活性比野生型結構高800倍。

在突變的肺癌細胞中，RAS- GTP水平呈相對低濃度，提示突變以單體形式存在。剩余5%的突變發生于外顯子11，后者是份OLF三維結構中，與ATP結合口袋直接相互作用的功能域。突變同樣會影響BRAF信號的傳遞，但這一影響并不直接活化激酶功能域，而是通過促進CRAF的活化，進而激活MEK或其他CRAF效應功能來實現。

肺癌治療轉診機構愛諾美康介紹，目前，可用的小分子ATP競爭性BRAF抑制劑，都是通過抑制V600E和V600K激酶活性，降低MEK和ERK的活化。然而，這些藥物并不能抑制突變的錨定外顯子11，因此對于擁有外顯子11突變的肺癌無效。

肺癌治療研究提示，MEK抑制劑可能對外顯子n突變的癌基因效應有阻斷作用，但這一作用尚未得到臨床實踐的驗證。作者的團隊對突變的肺癌細胞株的研究顯示，小干擾RNA敲低SiMF與MEK的表達，所引起的基因表達模式是類似的。