海外醫(yī)療 信號活化依賴激酶通路

認識BRAF抑制劑單藥應(yīng)用的分子耐藥機制，是轉(zhuǎn)化性研究的焦點。海外醫(yī)療研究獲得的成果及其為克服耐藥所做的嘗試，盡管BRAF抑制劑，能獲得腫瘤緩解的持續(xù)性有限，但與黑色素瘤常規(guī)化療相比，患者的生存期顯著延長。

為此，維羅非尼獲得批準作為AFV600突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的標準治療。異常的MAP激酶通路活化，在早期的海外醫(yī)療臨床前實驗中，出人意料地觀察到BRAF抑制劑，無論在或突變的細胞中，均可導(dǎo)致MEK和ERK信號的持續(xù)增強，以及一些細胞中酪氨酸激酶受體的活化。

海外醫(yī)療服務(wù)機構(gòu)愛諾美康介紹到，增加BRAF抑制劑給藥量以達到更高濃度，可使MAP激酶通路，從原先未活化狀態(tài)變?yōu)榧せ睢ＵJ為低濃度RAP二聚體中，僅有一個分子與BRAF抑制劑結(jié)合，而另一個分子處于不結(jié)合狀態(tài)，這一假說現(xiàn)已被實驗證實。

這種半結(jié)合狀態(tài)，反而促使未結(jié)合RAF分子的激酶活性增高。海外醫(yī)療服務(wù)機構(gòu)愛諾美康介紹到，當給予高劑量抑制劑濃度后，二聚體的兩個位點，均被結(jié)合而呈飽和狀態(tài)且信號被抑制，但是這么高的藥物濃度，是否可以應(yīng)用于體內(nèi)尚未可知。

眾所周知，由于RAS是唯一決定且促進RAF的二聚體化的分子，因此通路異常活化被認為與細胞內(nèi)，已活化的RAS號通路。海外醫(yī)療服務(wù)機構(gòu)愛諾美康介紹到，盡管PI3K通路和RALGDS的活化，尚不能完全涵蓋目前已知的RAS效應(yīng)通路，但是這兩者的激活還是歸咎于NRAS的異常活化。

海外醫(yī)療服務(wù)機構(gòu)愛諾美康介紹到，在某些腫瘤中，RAS信號活化在很大程度上，依賴MAP激酶通路，以及PI3K通路的同時激活，但是NRAS各種活化形式之間的相對重要性仍未明確。