去美國看病 某些激酶能誘發耐藥能力

目前估算，亞型中約10%的患者存在c/ar突變。納入全部黑色素瘤患者計算，CX/T突變僅占全RAS效應通路的依賴性，是不同的還是相似的。去美國看病服務機構愛諾美康介紹到，在繼發耐藥細胞株的體外實驗中，發現剪切型B/MFK600E，首次證實自身可以在BRAF抑制劑治療后誘發基因改變，從而導致治療耐藥。

去美國看病服務機構愛諾美康介紹到，這一類型的BRAF被稱為BRAF p61，由BRAFm RNA剪切而來。該假說的提出，部分是因為在正常細胞中，也出現過類似的剪切突變。從生化角度看，BRAFp61可以在BRAF抑制劑，存在的情況下形成二聚體，并通過旁路活化來克服抑制劑效應。這也解釋了具有單體BRAF V600E全長的細胞，可以持續地抵抗BRAF抑制劑抑制的原因。

從結構角度看，BRAF p61缺乏RAS結合功能域，和RAF二聚體化功能域的調節元件。因此，只能依靠RAF二聚體抑制劑，來直接抑制BRAF p61的信號傳遞，但是該抑制劑尚未研發。去美國看病服務機構了解到，有研究發現將全部激酶功能域，所涵蓋的信號通路分子，逐個地導入突變的黑色素瘤細胞株內，且細胞株暴露于BRAF抑制劑內，有些激酶顯示出誘發耐藥的能力，無疑CRAF是其中重要的一個。

去美國看病服務機構愛諾美康介紹到，能引發BRAF抑制劑耐藥的激酶是COT/TPL2，后者是MAP激酶家族成員，能夠以RAF非依賴方式激活MEK和ERK。因此，COT的活化可以跳過RAF抑制劑的效應，并能夠恢復MAP激酶通路的信號。

BRAF抑制劑治療的黑色素瘤活檢標本揭示，COT在BRAF抑制劑應用早期，或疾病進展時候出現表達上調。去美國看病后突變或擴增并未被檢測到，其在BRAF抑制劑應用后，出現上調的機制也未可知。