安德森癌癥中心：腫瘤潛藏的“定時(shí)炸彈”導(dǎo)致耐藥

“癌癥產(chǎn)生耐藥性的主要問(wèn)題之一，是鑒別腫瘤中原本就存在還是全新出現(xiàn)的突變？”。研究人員發(fā)現(xiàn)治療前存在的罕見(jiàn)突變，有助于發(fā)現(xiàn)新的治療和活檢方法。去美國(guó)看病服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康了解到，德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心研究人員近在《癌癥發(fā)現(xiàn)》發(fā)表了一項(xiàng)研究結(jié)果：原先研究人員以為，黑色素瘤患者接受靶向治療組合后，才出現(xiàn)的一種強(qiáng)大的耐藥性突變，其實(shí)在治療前就一直潛伏在腫瘤中，而突變?cè)谥委熼_(kāi)始之前，就開(kāi)始妨礙治療。

研究人員分析了治療前和治療過(guò)程中采集的一系列活檢樣本，以發(fā)現(xiàn)治療前就已有的突變，然后試圖開(kāi)發(fā)出新的治療方法，減少突變對(duì)治療的妨礙。研究團(tuán)隊(duì)的是轉(zhuǎn)化分子病理學(xué)助理教授Lawrence Kwong博士，旨在尋找腫瘤對(duì)MEK和CDK4抑制劑組合產(chǎn)生的抵抗機(jī)制，以治療NRAS基因突變的黑色素瘤。

去美國(guó)看病服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康介紹到，研究人員本以為，PIK3CA基因突變是獲得性耐藥變異，是治療開(kāi)始后才出現(xiàn)的。 通過(guò)對(duì)治療前活檢的重新分析，Kwong及同事確定，雖然PIK3CA基因突變非常罕見(jiàn)，但治療前就已經(jīng)存在，隱藏在腫瘤的一側(cè)。

PIK3CA變異體開(kāi)始罕見(jiàn)，迅速擴(kuò)大

“我們的研究是首個(gè)高分辨率測(cè)量治療前腫瘤活檢組織多個(gè)區(qū)域的研究，通過(guò)六份活檢組織，追蹤多年治療過(guò)程中的耐藥突變，”Kwong說(shuō)。“可以說(shuō)，這種突變一開(kāi)始非常罕見(jiàn)，但是隨著MEK/CDK4抑制劑的使用，大量非耐藥細(xì)胞被殺死，含突變的細(xì)胞數(shù)量迅速增加。”

這一發(fā)現(xiàn)有助于證實(shí)，這種之前就存在的突變，可能一直潛伏在患者的腫瘤中，就算治療前的數(shù)量是目前知道的10%，仍然快速引起腫瘤耐藥性。去美國(guó)看病服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康介紹到，這也說(shuō)明了，其他患者腫瘤中，可能存在更罕見(jiàn)的突變，目前的檢測(cè)率技術(shù)檢測(cè)不到。Kwong博士說(shuō)：“目前，如果我們?cè)谥委熀蟀l(fā)現(xiàn)一種抗性突變，我們通常不知道這是腫瘤出現(xiàn)新突變，或者本來(lái)就存在、但未被檢測(cè)到的突變。

Kwong博士指出，了解這種差異可以指導(dǎo)現(xiàn)有的治療，以使其更有效。如果要鑒別腫瘤的罕見(jiàn)突變孤立在某區(qū)域，我們就需要改進(jìn)分析活檢的方法，以便發(fā)現(xiàn)這種突變。在15-20％的黑色素瘤中會(huì)出現(xiàn)NRAS突變，而使用MEK/CDK4組合治療，通常一開(kāi)始對(duì)這些腫瘤有效，但隨后就會(huì)產(chǎn)生耐藥性。

一開(kāi)始腫瘤有應(yīng)答，然后卻迅速進(jìn)展

去美國(guó)看病服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康介紹到，一名59歲III期女性惡性黑色素瘤患者，腫瘤中發(fā)現(xiàn)NRAS突變。她參加了結(jié)合MEK和CDK4抑制劑治療的臨床試驗(yàn)。一開(kāi)始出現(xiàn)部分應(yīng)答，腫瘤負(fù)荷減少39％，但此后，腫瘤迅速產(chǎn)生對(duì)治療的抗性，腫瘤進(jìn)展并擴(kuò)散。

治療后抗性腫瘤的全外顯子組測(cè)序顯示，腫瘤細(xì)胞有PIK3CA突變，而這種突變是促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。僅在治療開(kāi)始后16天后，就檢測(cè)到突變，因此Kwong及同事決定，重新檢查對(duì)腫瘤的活檢樣本，但是這個(gè)樣本只采集了單個(gè)區(qū)域的腫瘤細(xì)胞，治療前的預(yù)處理活檢沒(méi)有發(fā)現(xiàn)PI3KCA突變。

通過(guò)使用DavidZhang博士開(kāi)發(fā)的擴(kuò)增方法，研究小組檢測(cè)了活檢樣本的七個(gè)區(qū)域，并在三個(gè)區(qū)域中發(fā)現(xiàn)了PIK3CA突變。去美國(guó)看病服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康介紹到，腫瘤中本就存在的突變很罕見(jiàn)，且位置上分散，因此，很難通過(guò)對(duì)單個(gè)區(qū)域的取樣檢測(cè)出突變。研究結(jié)果還表明，如果對(duì)腫瘤進(jìn)行多區(qū)域采樣，會(huì)有助于發(fā)現(xiàn)治療前存在的耐藥細(xì)胞。但是，這種方法目前還不具有成本效益。Kwong博士說(shuō)，但隨著技術(shù)的發(fā)展，多區(qū)域采樣可能會(huì)變得更加實(shí)用。在腫瘤出現(xiàn)耐藥性后，還可以通過(guò)分離血液中的循環(huán)無(wú)細(xì)胞DNA來(lái)檢測(cè)PIK3CA突變，而液體活組織檢查目前在發(fā)展，PIK3CA突變或許可以是檢測(cè)的一個(gè)潛在目標(biāo)。

S6提供了一個(gè)共同的目標(biāo)

簡(jiǎn)單地在MEK/CDK4組合中添加PIK3CA抑制劑，可能毒性太大。因此，研究小組分析了300種蛋白質(zhì)，以求找到一個(gè)靶標(biāo)，同時(shí)靶向三種途徑中的兩個(gè)或以上。他們發(fā)現(xiàn)一種名為S6的蛋白質(zhì)，是所有這三種促癌途徑的唯一“共同點(diǎn)”。用S6抑制劑治療小鼠，使它們重新對(duì)MEK/CDK4組合治療敏感，減少攜帶PIK3CA突變黑素瘤的耐藥性。

去美國(guó)看病服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康介紹到，Kwong博士表示，尚未開(kāi)發(fā)出可用于人體的S6抑制劑優(yōu)化版，但他們的研究結(jié)果指出了人類藥物開(kāi)發(fā)的潛在目標(biāo)。這項(xiàng)研究由安德森癌癥中心黑色素瘤“登月”計(jì)劃資助，屬于安德森癌癥中心腫瘤“登月”計(jì)劃的一部分。